科研进展

结构研究揭示SNX11参与调控内体溶酶体分选运输的机制

  

  内体-溶酶体是内吞物质降解的重要途径之一,其异常可导致神经退行性类疾病的发生。双磷酸化的磷脂酰肌醇PI(3,5)P2是位于晚期内体和内体溶酶体上的脂类信号分子,是维持细胞内体稳定的关键分子,参与调控内体-溶酶体运输,但目前对其效应子蛋白了解较少,尤其是在哺乳动物系统中,至今未有PI(3,5)P2和分选运输相关蛋白结合的结构被报导。 

  中科院广州生物医药与健康研究院刘劲松团队和舒晓东团队合作,在前期的研究中发现一个分选蛋白SNX11可以特异性识别PI(3,5)P2和PI3P,并参与调控内体稳态(JBC, 2013)。SNX11所属的Sorting Nexin家族蛋白通过共有的PX结构域识别不同种类的PI小分子,在胞内物质运输分选中起着重要作用。虽然目前已有三个含PX结构域蛋白和PI3P的复合物结构得到解析,但近二十年的研究中都未有报道PX和多磷酸化的PI小分子的复合物结构,其多磷酸化磷脂识别机制一直存在多种解读。 

  在前期工作基础上,刘劲松团队近期解析了SNX11和PI(3,5)P2结合的复合物结构以及一种模拟PI3P结合状态的结构,揭示了PX结构域识别不同种类磷脂的机制。结构显示,SNX11磷脂结合口袋的PPII-loop的C端可以形成“打开”和“关闭”两种构象,来分别识别PI(3,5)P2和PI3P。而进一步的功能研究发现V-ATPase可能是SNX11的货物蛋白之一,SNX11可能是和它的同源蛋白SNX10竞争性结合V-ATPase,通过影响其运输方向来调控内体形态。此外,该研究还结合分子动力学计算发现SNX11的α5螺旋可以在膜结合时参与货物蛋白运输的调节。该结构研究可以帮助预测含PX结构域的蛋白的磷脂结合特异性,了解其结合不同PI而产生的下游生理功能。基于近来被报道的SNX11在膜蛋白溶酶体降解以及在病毒感染过程中起的调控作用,解析SNX11识别磷脂的结构特征为深入探索内体溶酶体运输调控的机制提供了重要线索。 

  该成果由刘劲松研究组和舒晓东研究组联合发表在Journal of Molecular Biology上,许婷婷副研究员是论文第一作者,刘劲松研究员为通讯作者。课题得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省生物医药计算重点实验室、广东省自然科学基金等项目的经费支持。 

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  左图为SNX11和PI(3,5)P2的复合物结构,右图为不同状态的SNX11的结构比对图。