【中国科学报】研究揭示调控HIV潜伏的重要机制

  

  中国科学院广州生物医药与健康研究院王建华和陈凌课题组合作,揭示调控HIV潜伏的重要细胞信号通路,发现能够高效激活潜伏HIV的小分子化合物,并提示该化合物可用于HIV潜伏根治手段。相关研究1月5日发表于《新兴微生物与感染》。该研究工作得到河南师范大学常俊标团队、中山大学邓凯团队,以及上海巴斯德研究所苏枭和王海坤团队的支持。

  HIV作为逆转录病毒,其基因组逆转录为DNA后可整合到宿主基因组中,建立潜伏感染。CD4+ T细胞是HIV主要潜伏细胞;在组织解剖学上,肠系膜淋巴结、肠黏膜组织、生殖道黏膜组织及中枢神经系统等是HIV主要“藏匿”位点。这些潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物治疗(ART)清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的主要难点之一。

  “激活-杀灭”模式是当前为实现根治所重点研发的策略之一,即利用潜伏激活剂(LRA)激活潜伏的HIV,“引蛇出洞”,然后联合ART或细胞免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞,以达到清除潜伏病毒的目的。多种LRAs如蛋白激酶C(PKC)通路激活剂及表观遗传学修饰调节剂等正处于临床试验阶段。但由于HIV潜伏复杂调控机制,这些LRA在体内尚未显示高效的潜伏激活效果。

  HIV/AIDS根治策略的发展亟待HIV潜伏机制的深入剖析。王建华团队前期曾对HIV潜伏调控机制进行了系统的研究,发现多种调控HIV潜伏的关键宿主靶点。如,色氨酸代谢产物可通过激活芳香烃受体(AHR)信号通路激活潜伏的HIV;宿主蛋白RBMX、SUN2、SAFB1、Naf1及长链非编码RNA MALAT1是调控HIV潜伏的重要宿主因子。研究人员针对这些调控HIV潜伏的关键宿主靶点研发能够激活潜伏HIV的LRAs。

  该研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV,并利用猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。研究人员提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗,适用于“激活-杀灭”策略,用于HIV潜伏根治。

  该研究还对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。研究人员发现,6-BIO通过抑制细胞内糖原合成酶激酶-3(GSK-3)激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路;该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV启动子LTR区域,并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰,从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。

  相关论文信息:https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2026198