【中国科学报】中科院广州生物医药与健康研究院等找到可高效激活潜伏HIV小分子化合物

  

  中科院广州生物医药与健康研究院王建华和陈凌课题组等合作,揭示调控艾滋病病毒(HIV)潜伏的重要细胞信号通路,发现能够高效激活潜伏HIV的小分子化合物,并提示该化合物可用于HIV潜伏根治手段。相关研究近日发表于《新兴微生物与感染》。

  HIV作为逆转录病毒,其基因组逆转录为DNA后可整合到宿主基因组中,建立潜伏感染。CD4+ T细胞是HIV主要潜伏细胞。这些潜伏的HIV不能被抗逆转录病毒药物治疗(ART)清除,这是当前实现HIV/AIDS根治的难点之一。

  “激活—杀灭”模式是当前为实现根治艾滋病重点研发的策略之一,即利用潜伏激活剂(LRA)激活潜伏的HIV,“引蛇出洞”,然后联合ART或细胞免疫治疗杀灭激活的病毒或感染细胞,以达到清除潜伏病毒的目的。多种LRA如蛋白激酶C(PKC)通路激活剂及表观遗传学修饰调节剂等正处于临床试验阶段。但由于HIV潜伏复杂调控机制,这些LRA在体内尚未显示高效的潜伏激活效果。

  该研究发现小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T细胞中潜伏的HIV,并利用猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴模型评价了6-BIO激活潜伏病毒的效果。研究人员提示6-BIO可作为高效的LRA联合ART或细胞免疫治疗,适用于“激活—杀灭”策略,用于HIV潜伏根治。

  该研究还对6-BIO激活CD4+ T细胞中潜伏HIV的机制进行了研究。研究人员发现,6-BIO通过抑制细胞内糖原合成酶激酶—3激活细胞内Wnt/β-catenin/TCF1信号通路;该通路的激活可导致转录因子TCF1募集至HIV启动子LTR区域,并改变LTR区域组蛋白表观遗传学修饰,从而驱动HIV前病毒DNA转录和激活潜伏病毒。

  相关论文信息: 

  https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2026198