科研进展--中国科学院广州分院

深圳先进院 | 功能基因智能挖掘大模型SYMPLEX推动生物制造与合成生物元件开发（Science Advances）

随着生物测序技术突破，全球天然基因库已积累数十亿量级序列，其中蕴藏海量高价值功能基因。然而，当前仅有少数明星基因被深度挖掘，绝大多数仍处于“沉睡”状态。如何突破传统注释与建模局限，利用AI等手段激活“基因宝库”，正成为合成生物学与生物制造领域的关键挑战。4月9日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所娄春波团队与北京大学定量生物学中心钱珑团队合作在国际学术期刊Science Advances上发表题为"Discovery of Diverse and High-quality mRNA Capping Enzymes through a Language Model-enabled Platform"的研究论文，报道了全球首个面向合成生物学元件挖掘与生物制造应用的大语言模型——"SYMPLEX"，并将SYMPLEX模型应用于mRNA加帽酶基因的挖掘，展示了大语言模型赋能生物制造的巨大潜力。该模型通过融合领域大语言模型训练、合成生物专家知识对齐和大规模生物信息分析，实现了从海量文献中自动化挖掘功能基因元件，并精准评估其工程化应用潜力。研究团队将SYMPLEX应用于mRNA疫苗生物制造关键酶——加帽酶的挖掘，成功获得多种高性能新型加帽酶。第三方公司实验验证显示，这些酶在催化效率上超越国际头部企业New England Biolabs（NEB）商业化加帽酶2倍以上，显著提升了mRNA疫苗生产率和成本效益。此项成果不仅为合成生物学元件设计提供了AI驱动的新范式，更展现了大语言模型等人工智能技术在生物制造中的广阔应用前景。 ■ 破局传统：功能基因深度挖掘的大语言模型天然生物基因组蕴藏着海量功能基因，这些基因在进化过程中不断优化，形成了多样化的序列空间和复杂精巧的功能活性，赋予生物体适应复杂环境的独特优势。随着高通量测序技术的发展，全球生物序列数据库已突破数十亿规模，为生物制造和合成生物学提供了前所未有的基因元件资源库。然而，尽管这些天然基因蕴含着巨大的应用潜力，目前仅有少数明星基因（如基因编辑工具酶）得到了系统的注释和结构解析。这种研究的不均衡导致现有基于序列、结构或深度学习的基因挖掘技术和蛋白质设计方法难以应用于更复杂的基因系统，严重制约了高价值功能基因的开发与利用。针对上述问题，研究团队创造性地将大型语言模型（LLM）与结构化生物知识库深度融合，开发出SYMPLEX智能基因挖掘平台（图1）。SYMPLEX是强大的功能基因搜索引擎，通过自动化阅读和理解千万级体量的生物学文献，在基因、功能和知识水平上提取分析文献内容，并与专家数据库进行概念对齐、交互和基于先进生物信息技术的统计模式生成，从而提供证据链完整的高质量候选基因集合。SYMPLEX不仅有效规避了大语言模型幻觉，还能自动生成基因功能相关的细粒度知识树，引导科学家探索广泛的生物机制和分子过程（图1）。对比结果表明，SYMPLEX大模型在挖掘基因的深度、数量和多样性上均显著优于传统生物信息学方法，其挖掘的基因多样性也超越了现有蛋白质功能预测模型的边界（图2）。■ 应用案例：解锁mRNA疫苗高效生产的蛋白质密码近年来，mRNA疫苗以其高效、可快速开发等特点在全球抗疫中发挥了关键作用。然而，mRNA疫苗背后的一项关键工艺——mRNA 5’端加帽（capping），却因其效率较低、成本高昂成为“卡脖子”环节。加帽过程对稳定mRNA、促进翻译和减少免疫反应至关重要，而目前mRNA疫苗生产工艺中使用的仍是传统的痘病毒双蛋白（Vaccinia D1/D12）加帽酶，选择有限且价格昂贵。研究团队利用SYMPLEX大规模挖掘mRNA加帽酶，并进行了实验验证。SYMPLEX通过批量处理生物学文献和生物信息分析，识别出16,685个与 mRNA 加帽相关的基因，并进一步筛选出75类（18,779 条序列）高置信度的完整加帽酶基因。经过46种候选基因实测，研究团队获得了14种可在哺乳动物和酵母细胞中稳定发挥作用的加帽酶，其中2种新型加帽酶的体外活性比商业化痘病毒加帽酶高出两倍（图3）。值得一提的是，本研究挖掘的新型加帽酶与已知加帽酶的序列相似性低于20%，且编码序列长度缩减30%，有望为mRNA疫苗和基于mRNA的基因疗法研究提供关键使能技术支持。此外，SYMPLEX的挖掘还揭示了加帽酶在自然界中多样的构型与进化策略。研究发现，加帽酶TPase功能域的桶状外围结构具有保守与可设计区间，而MTase功能域则存在新的酶活中心模体。这些发现表明，SYMPLEX不仅能助力于理解生物过程的多样化策略，还可为酶的理性工程优化或生成式蛋白设计提供高质量数据集。 ■ 平台赋能：合成生物制造的“智能基座”目前，SYMPLEX在线交互式平台已上线供研究人员免费使用（https://bdainformatics.org/page?type=SYMPLEX）（图4）。平台采用模块化设计，提供三个核心功能：（1）文献智能提取引擎PubEngine：支持高通量的文献智能检索分析与可视化交互；（2）基因功能标注系统GeneTagger：实现从分子机制到生物过程的细粒度自动化基因与功能提取；（3）标准化知识中枢GeneNorm：实现与专家知识库的概念对齐与标准化，支持知识树构建和功能模式识别。各模块既可无缝协同实现高效数据流转，又能独立运行，以加速功能基因挖掘以及蛋白质设计。平台现有注册用户200余人，2024年访问量达6000余次。本项研究开创了功能基因深度挖掘的新范式，利用大语言模型高效推动生物知识转化，为mRNA疫苗规模化生产提供了关键酶资源库。研究团队正利用SYMPLEX挖掘更多可用于生物制造和合成生物学的关键酶元件，并将该平台拓展至合成通路设计等领域，有望推动生物制造进入“AI for Science”新纪元。北京大学研究员钱珑、中国科学院深圳先进技术研究院研究员娄春波为本文共同通讯作者。北京大学博士研究生王天泽、覃博文、厉思宏，中国科学院深圳先进技术研究院博士研究生王子陌为共同第一作者。本研究获得了浙江大学欧阳颀教授团队和北京远轩科技有限公司的大力支持，并得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市重点基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。图1.SYMPLEX大模型的技术路线及其与传统基因挖掘流程对比图2.SYMPLEX挖掘结果多样性对比和细粒度知识树生成图3. 候选加帽酶在细胞体系和体外转录体系中表现出跨物种、跨体系的高加帽效率图4.SYMPLEX平台

2025-04-11

广州健康院科学家发现线粒体应激调控干细胞命运的“线粒体遇见”mtMET新模式

4月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队与广州医科大学应仲富团队在Nature Metabolism期刊上发表了一篇题为The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming的文章。揭示了线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response,UPRmt）在多能干细胞命运中通过c-Jun调控组蛋白乙酰化，进而影响间充质-上皮转化（MET）的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET)。这一模式的英文缩写MET是“遇见”的过去式，因此将这一新模式称为“线粒体遇见”。该研究进一步扩展了线粒体反向调控细胞核并调控细胞命运的研究领域。此外，团队证明 UPRmt通过增强上皮-间充质转化 (EMT)促进肿瘤迁移和侵袭，揭示了肿瘤治疗的潜在新靶点。UPRmt是一条重要的线粒体到核的反向调控途径，线粒体蛋白稳态失衡、活性氧(ROS)升高、线粒体和核基因表达不平衡或者线粒体功能障碍都会激活UPRmt，其激活可以启动由细胞核编码的线粒体热休克蛋白和蛋白酶等基因群转录活化程序，促进线粒体功能在应激反应中的维持。在线虫中UPRmt会延长寿命，然而在哺乳动物细胞中UPRmt在干细胞命运决定和发育中的作用，在很大程度上仍未得到探索。团队首先全面的检测多能性的不同状态：获得、退出，以及二细胞期-着床前-着床后的状态转换中UPRmt的变化规律。结果表明，多能性获得、退出时， UPRmt具有显著的变化。其中，UPRmt在多能性获得早期阶段短暂激活，随后逐渐减弱。同时发现c-Myc是UPRmt激活的关键因子。c-Myc的过表达能够显著增加UPRmt的标志物Hsp60的表达，而其他转录因子（Sox2、Klf4和Oct4）则没有类似效果。进一步的研究发现，在多能性的获得中UPRmt的激活抑制了MET过程。团队同时也检测了哺乳动物早期分化和肿瘤中，UPRmt同样发挥了调控MET的作用。UPRmt的激活可以增强癌细胞的迁移和侵袭能力。在机制方面，团队通过筛选获得UPRmt反向调控通路中的全新关键因子c-Jun。c-Jun是一个原癌基因，会抑制多能性的获得，而UPRmt的激活会促进c-Jun的表达。c-Jun通过转录调控，上调乙酰辅酶A代谢酶的表达，从而降低乙酰辅酶A的水平。由于乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化密切相关，研究团队进一步发现UPRmt的激活会减少组蛋白的乙酰化，特别是H3K9乙酰化（H3K9Ac）的水平。团队继续发现UPRmt的激活会减少H3K9Ac与上皮样相关基因（E-cadherin和Epcam等基因）启动子区域的结合，这种H3K9Ac水平的降低使得H3K9Ac与上皮样相关基因的结合减少并抑制上皮样相关基因的表达，抑制MET。通过补充乙酰辅酶A的前体物质（如乙酸、柠檬酸和丙酮酸），可以恢复H3K9Ac的水平，并恢复MET相关基因的表达水平。综上，这项研究首次揭示了在多能干细胞命运调控中UPRmt通过c-Jun降低乙酰辅酶A水平，减少组蛋白乙酰化，进而抑制MET的新通路。这种线粒体调控MET的模式也存在于早期分化和肿瘤领域，是具有广泛性的生物作用模式。“千锤百炼志如钢，万难不移意未央”，当线粒体面临“压力山大”时，她会悄悄告诉细胞核，细胞核会发出指令改变细胞的“颜值”：能屈能伸的细胞从彼此之间紧密附着的上皮细胞“静若处子”，变为表现出更多的迁移和侵袭能力的间充质细胞“动若脱兔”。而这一细胞变身，联系了UPRmt、干细胞这两大长寿因素，正是“管却细胞变身事，自信人生双甲长”。本研究是中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心、香港中文大学、山东农业大学、香港大学、西湖大学等多个研究组合作完成。本研究获国家重点研发项目、中国科学院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。论文链接图1 线粒体未折叠蛋白反应通过调控间充质-上皮转化阻碍细胞多能性获得

2025-04-11

华南植物园发现200万年沙丘序列揭示气候与成土过程对土壤有机质转化的协同调控机制

全球气候变化加剧的背景下，深入理解土壤碳固存机制对提升陆地生态系统碳汇功能及其稳定性具有重要意义。溶解性有机质（DOM）和球囊霉素相关蛋白（GRSP）作为土壤碳库的重要组分，在有机碳的积累与稳定过程中扮演关键角色。然而，其在生态系统长期发展中的分布规律、变化特征及其调控机制仍不明确。中国科学院华南植物园恢复生态学任务团队选取澳大利亚西南部干热气候区的Jurien Bay与湿冷气候区的Warren两条跨越200万年的海岸沙丘序列为对象（图1），系统解析了气候与成土过程对DOM与GRSP的变化特征及其对土壤有机碳动态的影响。图1.研究区域示意图DOM的功能转变：从养分供给到碳汇稳定研究团队采用荧光激发-发射矩阵（EEM）结合平行因子分析（PARAFAC）技术，发现湿冷气候区（Warren）的DOM积累水平和腐殖化指数显著高于干热区（Jurien Bay），表现出更高的稳定性。这种差异主要源于植被输入、碳供给以及土壤环境的不同。进一步发现，在生态系统发育的早期阶段，DOM浓度较高且富含蛋白类和微生物源组分，为植物和微生物提供了重要的养分来源；而在退化阶段，DOM逐渐转变为以腐殖酸和富里酸等稳定性成分为主，其功能从促进养分周转转向增强碳库稳定（图2）。图2.可溶性有机质（DOM）随沙丘生态系统发育演变规律GRSP的“逆势积累”：长期养分贫化下的碳积累机制研究首次报道了在丛枝菌根真菌（AMF）生物量下降的情况下，GRSP（特别是EE-GRSP）在古老缺磷土壤中显著积累的现象。这一“逆势积累”现象源于植物通过增加地下碳分配以促进AMF生物量的周转，同时受到土壤酸度、养分化学计量特征及菌根植物多样性等因素的共同调控。研究证实，GRSP显著促进了土壤有机碳（SOC）的积累和稳定性，在长期养分限制条件下仍发挥着重要的碳汇功能（图3）。图3.球囊霉素相关蛋白（GRSP）积累特征及其影响因素该研究首次揭示了气候与成土过程在调控DOM和GRSP积累及其碳汇功能中的差异性机制，为理解全球变化背景下土壤碳积累与稳定的时空演化提供了新的理论视角。研究成果不仅深化了对土壤碳循环机制的认识，还为海岛、海岸带生态系统的碳汇管理与生态恢复实践提供了重要的科学依据。相关研究成果已发表在Catena和Plant and Soil等国际土壤学期刊上，中国科学院华南植物园恢复生态学任务团队博士后牟之建为论文第一作者，刘占锋研究员为通讯作者，澳大利亚西澳大学Hans Lambers教授、德国霍恩海姆大学Ellen Kandeler教授和韩国庆尚国立大学Benjamin Turner教授参与了部分工作，研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省科技计划等项目资助。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.catena.2025.109004https://doi.org/10.1007/s11104-025-07391-w

2025-04-10

国家重点研发计划“地幔柱—俯冲板片相互作用与深部物质循环”项目启动会在广州顺利召开

2025年4月5日至6日，国家重点研发计划地球系统与全球变化专项地幔柱—俯冲板片相互作用与深部物质循环项目启动暨实施方案论证会在广州顺利召开。2025年4月5日至6日，国家重点研发计划“地球系统与全球变化”专项“地幔柱—俯冲板片相互作用与深部物质循环”项目启动暨实施方案论证会在广州顺利召开。会议特邀陈晓非院士、徐义刚院士、张宏福院士、朱祥坤研究员、王汝成教授等11位专家组成项目指导专家组，由徐义刚院士担任专家组组长。国家自然科学基金委员会高技术研究发展中心张峰处长、中国科学院广州地球化学研究所王强所长致辞。张峰处长代表项目管理部门祝贺团队成功立项，并深入解读了国家重点研发计划的管理改革方向。他指出，国家重点研发计划项目应致力于促进队伍建设、推动青年人才成长，并规范成果标注与知识产权管理，期待项目团队能够产出具有国际影响力的原创性成果。王强所长代表项目依托单位感谢各位领导及专家的支持和帮助，并回顾了项目相关的整体背景和情况。他强调，作为项目依托单位，研究所将在人员、平台、资源等各方面给予项目全力支持，同时鼓励科研人员要积极围绕项目核心目标，攻克难关，为抢占国际前沿科技制高点和服务国家需求做出重要贡献。项目首席科学家黄小龙研究员详细介绍了项目的立项背景、科学目标、研究内容、研究方案、技术路线以及预期成果等。随后，各课题和子课题负责人分别就各自的研究内容、实施方案及工作进展进行了汇报。专家组认真听取了汇报，对项目启动、研究内容及各层级实施方案给予了充分肯定，并围绕关键技术突破、项目预期成果及应用等方面提出了建设性的意见和建议，希望项目能够进一步加强各课题/子课题之间的有机联系，共同推动标志性成果的产出。黄小龙研究员代表项目组向专家们表示衷心感谢，并承诺将认真吸收专家组的意见和建议，确保项目按时高质量实施。项目启动暨实施方案论证会的召开进一步明确了项目的目标与要求，增强了项目组成员之间的交流与合作，为项目的顺利开展奠定良好基础。

2025-04-09

深圳先进院 | 科研团队在肿瘤免疫治疗方面取得进展（Experimental Hematology & Oncology，Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

以CAR-T、CAR-NK为代表的免疫细胞疗法被认为是最有可能战胜肿瘤的新技术，但目前的发展远达不到预期。多数在研的CAR-T和CAR-NK细胞疗法都普遍存在“应对肿瘤抗原异质性不力”、“体内活性不足”和“难以适应抑制性肿瘤微环境（TME）”等缺陷，导致患者难以从中获益。近期，中国科学院深圳先进技术研究院万晓春团队在Experimental Hematology & Oncology和Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上连续发表三项研究成果，为解决限制肿瘤免疫治疗效果的核心问题提出了新的解决方案。深圳先进技术研究院先进院博士生张鹏超、牛祥云和Muhammad Auwal Saliu分别为论文第一作者，万晓春研究员、章桂忠和刘茂玄副研究员为这些工作的通讯作者。以CAR-T、CAR-NK为代表的免疫细胞疗法被认为是最有可能战胜肿瘤的新技术，但目前的发展远达不到预期。多数在研的CAR-T和CAR-NK细胞疗法都普遍存在“应对肿瘤抗原异质性不力”、“体内活性不足”和“难以适应抑制性肿瘤微环境（TME）”等缺陷，导致患者难以从中获益。近期，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）万晓春团队在Experimental Hematology & Oncology和Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上连续发表三项研究成果，为解决限制肿瘤免疫治疗效果的核心问题提出了新的解决方案。深圳先进技术研究院先进院博士生张鹏超、牛祥云和Muhammad Auwal Saliu分别为论文第一作者，万晓春研究员、章桂忠和刘茂玄副研究员为这些工作的通讯作者。团队通过创新性整合CAR-T与双特异性T细胞衔接子（BiTEs），构建出具有双重靶向能力的BiTEs CAR-T细胞。该设计采用纳米抗体和天然受体作为抗原结合域，具有免疫原性低和表达稳定等优势，显著提升CAR-T细胞对抗肿瘤抗原异质性的能力，在动物实验中展现出更强的抗肿瘤效果和良好的安全性（图1）。该研究在抗原识别维度突破了传统单靶点限制，为解决肿瘤抗原异质性、肿瘤抗原逃逸问题提供了潜力策略。在CAR-NK细胞活性调控方面，团队深入解析了CD28与4-1BB共刺激域在NK细胞中的功能差异及其分子机制，通过系统性比较CAR信号下游分子网络，成功鉴定出关键调控分子MAP3K8。体内外实验证实，靶向干预MAP3K8可显著增强CAR-NK细胞的抗肿瘤功能（图2）。该研究不仅为优化CAR-NK疗法提供了新靶点，也为共刺激域的选择提供了理论依据。针对实体瘤治疗的"最后壁垒"——抑制性TME，团队开发了活性响应型CAR(Fla)-T细胞：当CAR激活时，可诱导TLR5配体flagellin的表达，实现TME的动态重塑。这种"治疗-改造"协同策略不仅增强CAR-T功能，从而更好地清除抗原阳性肿瘤细胞；还能有效激活内源性抗肿瘤免疫，增强机体对抗原异质性肿瘤细胞的杀伤。因此，CAR(Fla)-T细胞在体内实验中表现出比传统CAR-T细胞更强的抗肿瘤效果（图3）。该研究实现了从对TME的被动耐受向主动改造的模式转变，为靶向TME增强CAR-T疗效提供新的思路和潜在的技术方案。这些研究分别从靶向识别、活性调控、微环境干预三个维度构建了新的解决方案，对实体瘤免疫细胞疗法的发展具有积极的意义。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究、深圳市医学研究专项基金、深圳市科技创新委员会等项目经费的资助。论文上线截图图1. BiTEs CAR-T cells 在斑马鱼和小鼠移植瘤模型中展现出更强的抗肿瘤效果图2. 28z CAR-NK优于BBz CAR-NK细胞的转录组学机制研究与验证图3. CAR(Fla)-T细胞具有比传统CAR-T细胞更好的体内抗肿瘤活性

2025-04-08

深圳先进院 | 定量合成生物学精准设计多样性菌落斑图(PNAS)

4月4日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所合成生物进化研究中心傅雄飞团队在（PNAS）上发表题为“Colony pattern multi-stability emerges from a bistable switch”的研究论文，研究团队通过构建合成基因回路“基因开关”，阐明了简单双稳态调控系统与微环境时空异质性耦合产生多态菌落斑图的普适性机制，实现了多样化的菌落斑图的精准设计与合成，为理解生物斑图的形成机制提供了新视角。生物斑图（biological patterns）是生命体通过自组织形成的时空有序结构，例如微生物分形菌落、叶脉拓扑网络、动物皮毛色斑等。生物斑图不仅展现了生命系统的复杂性，还在生物发育、生态适应和疾病进展等领域发挥着关键作用。然而，尽管生物斑图在自然界广泛存在，其形成机制仍然是未解之谜。4月4日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所合成生物进化研究中心傅雄飞团队在PNAS上发表题为“Colony pattern multi-stability emerges from a bistable switch”的研究论文，研究团队通过构建合成基因回路“基因开关”，阐明了简单双稳态调控系统与微环境时空异质性耦合产生多态菌落斑图的普适性机制，实现了多样化的菌落斑图的精准设计与合成，为理解生物斑图的形成机制提供了新视角。双稳态开关与菌落模式的多稳态性研究团队基于一个常见的实验体系——大肠杆菌菌落在琼脂平板上的生长，发现即使仅依赖一个简单的合成基因开关[1,2]，单克隆菌落也能演化出复杂的空间模式。该基因开关由两个互相抑制的基因组成，分别定义为“绿色状态”和“红色状态”。研究团队此前在Nature Chemical Biology上发表的研究已系统分析了该基因开关在不同生长环境下的双稳态特征，发现生长速率变化会对基因表达产生不均衡影响，进而重塑细胞命运决定景观。在此基础上，团队进一步探讨了细菌菌落的斑图形成机制。结合定量实验与理论分析，研究团队发现，通过调控系统的关键参数--细胞生长速率，可以实现从单个细菌细胞出发，细菌自发生长与空间扩张，最终形成多种不同的空间分布的菌落斑图，包括环状、均质和扇区状等斑图模式。这些多样性的菌落斑图表明，即使是一个简单的基因调控网络，也能在细菌菌落中引发复杂的空间组织行为。（图1）微环境异质性如何重塑表型景观研究团队采用定量成像和空间分辨转录组学技术，深入分析了菌落内部的微环境异质性。研究发现，菌落内部的细胞生长速率和营养分布存在显著的空间差异，这些差异导致了细胞命运的多样化。例如，菌落外围的细胞由于获得更多营养，倾向于保持绿色状态，而内部的细胞则通过代谢互养方式[3,4] 从外侧细胞获取较低品质的营养，生长速率较慢，并逐渐转变为红色状态。这种由微环境驱动的细胞命运分化，最终形成了菌落的环状模式。（图2）噪声诱导的对称性破缺除了确定性的细胞命运分化，研究团队还发现，基因表达的随机性在菌落模式的形成中也起到了关键作用。在菌落扩展的早期阶段，细胞状态的随机切换会被“奠基者效应”放大，导致菌落外围出现红绿相嵌合的扇区状斑图。这种噪声诱导的对称性破缺现象，揭示了细菌菌落在均匀生长环境中如何通过自组织行为产生复杂的空间模式。（图3）研究的意义与未来展望传统上，生物模式的形成往往被归因于复杂的基因调控网络或细胞间信号传导，而该研究表明，即使在没有复杂调控机制的情况下，简单的物理化学作用（如营养扩散、消耗和反应动力学）也能通过时空耦合产生复杂的模式。该发现为理解胚胎发育早期体轴形成、肿瘤微环境异质性等生物自组织现象提供了新视角。作者信息中国科学院深圳先进技术研究院研究员傅雄飞为通讯作者，博士生储攀、助理研究员朱静雯为共同第一作者。研究获国家合成生物学重点研发计划、中国科学院战略先导专项、深圳市科技计划支持。深圳合成生物学创新研究院与深圳合成生物研究重大科技基础设施提供关键技术平台支撑。文章上线截图图1 | 一个简单的基因线路如何产生复杂的菌落斑图：当细胞从绿色状态起始，菌落可演化出环状或均匀的红色斑图；从红色状态起始，则可演化出随机的扇区状斑图。图2 | 环状斑图形成机制示意图：从单个细胞开始，细菌生长分裂形成密集的菌落。在定植后的初期阶段，细胞呈指数增长，同时系统保持双稳态。随着菌落的扩展，微环境中的空间异质性逐渐显现，导致细胞生长速率的变化驱动了确定性的状态转换。这种空间异质性及其引发的状态转换，最终在菌落内部形成了独特的环状斑图模式。图3 | 随机的扇区状斑图形成机制示意图：从红色状态的单个细胞开始，细胞在早期定植状态发生随机的命运转换，并占据扩张的前沿，随着菌落的扩张，奠基者效应将这些微小的随机事件放大，并形成多样的斑图，而斑图的最终状态，则受生命运转换发生的时间窗口的影响。图4 |经过工程改造的细胞在红绿两种状态间切换（类比阴阳），并通过“基因-细胞-群体”跨层次调控，演化出斑图复杂性，映射出简单（仅两个调控节点）如何孕育复杂性的奥秘。

2025-04-10

深圳先进院团队首次证实外周神经系统存在小胶质细胞

北京时间4月7日23时，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室李汉杰团队在国际学术期刊《细胞》发表最新研究，首次证实了人体外周神经系统内存在小胶质细胞。这一成果为探索外周神经系统发育及其疾病（如慢性疼痛、嗜神经病毒感染等）提供了新视角和潜在靶点。深圳先进院为该研究第一单位。北京时间4月7日23时，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室李汉杰团队在国际学术期刊《细胞》发表最新研究，首次证实了人体外周神经系统内存在小胶质细胞。这一成果为探索外周神经系统发育及其疾病（如慢性疼痛、嗜神经病毒感染等）提供了新视角和潜在靶点。深圳先进院为该研究第一单位。值得一提的是，该研究是依托深圳合成生物研究重大科技基础设施、深圳脑解析与脑模拟重大科技基础设施，以及中国科学院昆明动物研究所的模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）产出的重要成果，进一步凸显了大科学设施为解决重大科学问题提供的关键支撑作用。审稿人对该成果给予了高度评价：“这是一项极为重要的新发现，突破了现有的认知框架。此前，我们一直认为中枢神经系统之外不存在小胶质细胞，然而作者通过强有力的实验证据，证明了外周神经系统中小胶质细胞的存在，这一发现打破了传统认知。” 改写神经免疫领域传统定论免疫细胞是免疫系统的重要部分，分布于身体的各个组织器官，在胚胎发育、器官形成、维持身体稳定以及影响疾病发生发展等多方面发挥着重要的作用。其中，小胶质细胞在中枢神经发育、免疫监视及退行性病变（如阿尔兹海默症、帕金森综合征）等过程中扮演重要角色，但自1919年被发现以来，小胶质细胞一直被认为是中枢神经系统特有的免疫细胞亚群。2023年9月，李汉杰团队在《细胞》发表的研究成果中，首次在国际上绘制了覆盖组织范围最广、时间跨度最长、采样密度最高的人类免疫系统发育图谱，并由此观察到人体发育早期的皮肤、心脏和睾丸等多个外周组织中存在大量的小胶质细胞，一举打破了小胶质细胞仅存在于中枢神经系统的传统认知。基于前期研究基础，李汉杰团队进而提出一个大胆猜想：在外周神经系统中或许也存在小胶质细胞。“起初，我们只观察到小胶质细胞在除中枢神经系统以外的其他组织中出现，但具体是否存在于外周神经系统并未确认，于是开启了一年多的‘自由探索’。”论文第一作者吴志生回忆道，这项研究需要在食蟹猴和猪等各种体型大小各异的非经典模式动物上开展，团队不仅要从野外、养殖场收集生物样本，且由于传统的研究手段无法运用到非经典实验动物中，还需要重新搭建研究体系。“我们在临床样本、食蟹猴样本和猪样本的外周神经节中，观察到了一类与大脑小胶质细胞基因特征相同的细胞类群。而外周神经节恰好是外周神经系统的一部分，负责接收和传递外周的感觉信息到大脑。”吴志生说道。为了确保结果的准确性，研究团队又通过表观遗传特征、细胞溯源分析以及功能实验等实验，进一步确认了中枢神经和外周神经系统中的小胶质细胞不仅在表观遗传特征上高度相似，且均起源于卵黄囊来源的前体细胞，在功能上也具有一定的相似性，从而证实了“外周神经系统小胶质细胞”的存在。存在于约4.3亿年前，与体型大小相关为了探寻外周神经系统小胶质细胞的演化历程，研究人员进一步对24种脊椎动物的外周神经节进行分析，涵盖了鱼类、两栖类、爬行类和哺乳类。他们发现，外周神经系统小胶质细胞起源古老，至少在约4.3亿年前硬骨鱼类的共同祖先时期，这类细胞就已出现在生物演化进程中。通过系统演化分析显示，外周神经系统小胶质细胞的数量和物种体型大小、外周神经元胞体大小呈显著正相关。“也就是说，物种体型越大，外周神经元胞体越大，外周神经系统中的小胶质细胞数量也就越多；反之，物种体型越小，其胞体越小，外周神经系统中的小胶质细胞数量也就越少甚至完全缺失。”吴志生介绍。这意味着，在进化中，外周神经系统小胶质细胞对大体型物种的神经元发育与成熟起到关键作用，它根据远古时代经自然选择机制保留下来，逐渐进化成数量与脊椎动物体型相关的免疫细胞。“外周神经系统的小胶质细胞在小鼠和大鼠这一类体型较小的脊椎动物中并不存在。这或许是因为以往的科学研究主要依赖小鼠和大鼠作为模式生物，导致这类细胞一直未被发现。”论文通讯作者李汉杰研究员表示。此外，研究团队在解析结构时发现，与传统神经科学教科书中的外周神经元结构的“神经元-卫星胶质细胞”二元结构不同，外周神经系统小胶质细胞在较大体型物种中直接接触并包裹外周神经元胞体，形成“神经元-小胶质细胞-卫星胶质细胞”三元结构，进一步刷新了科学界对人体外周神经系统结构的认知。 “大设施+大科学”，产出大成果近年来，我国的重大科技基础设施建设进入快速发展时期，一批大科学设施建成运营，通过“大设施+大科学”的协同创新模式，重大成果不断涌现，为科技强国建设和经济社会高质量发展提供了坚实支撑。2024年12月，由深圳先进院牵头建设的合成生物、脑解析与脑模拟重大科技基础设施宣布正式启用，为国家科技创新和产业升级注入强劲动力。“该研究的突破离不开大科学设施的关键性支撑。”李汉杰介绍，在该研究中，研究团队利用深圳合成生物研究重大科技基础设施的自动化、高通量、标准化平台，对多物种的中枢及外周神经系统免疫细胞进行无偏差单细胞转录组测序与生物信息学分析，重点研究了外周神经系统小胶质细胞的发育分化及跨物种比较；利用深圳脑解析与脑模拟重大科技基础设施开展了模式动物神经电信号分析研究。在进行跨物种的系统演化分析中，研究团队借助中国科学院昆明动物研究所的模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）、国家非人灵长类实验动物资源库平台，使得非人灵长类等多物种的采样与研究顺利进行。当前，大科学设施已成为科技创新的重要利器。“该研究成果凸显了我国重大科技基础设施的创新能力，重大科技基础设施通过设备资源共享、人才交流合作等机制，实现科学研究重大发现。”李汉杰表示，该研究成果的发现不仅印证了多平台联动的科研价值，也为后续生命科学领域的重大攻关提供了实践经验。未来，随着我国大科学设施网络的不断完善，设施间的协同效应将持续释放，为源头创新和技术突破注入更强动力。文章上线截图论文通讯作者李汉杰（后排）与论文第一作者吴志生交流实验结果李汉杰团队合影团队利用深圳合成生物研究重大科技基础设施开展研究

2025-04-08

华南植物园揭示亚热带森林演替中物种多样性通过功能优势性影响地上生物量

已有控制实验研究表明，物种功能多样性和功能优势性共同影响植物群落的地上生物量，且随着时间推移，功能多样性对地上生物量的影响逐渐增强。然而，在自然森林演替进程中，这两者对树木地上生物量的相对贡献尚不明确。针对这一科学问题，中国科学院华南植物园恢复生态学团队博士后古春凤以鼎湖山森林生态系统定位观测站中代表早期、中期和晚期演替阶段的森林为研究对象，利用2010至2020年间森林固定样地的树木监测数据，探讨不同演替阶段中树种物种多样性是否以及如何通过基于五个关键功能性状的群落功能多样性（互补性假说）和功能优势性（生物量比率假说）来影响地上生物量。研究结果表明，在亚热带森林演替过程中，物种多样性主要通过影响群落的功能优势性来影响地上生物量。具体而言，在演替早期，具有快速叶经济谱性状的树种占主导地位，其对地上生物量产生负向影响；而在演替晚期，高大树种的主导性则对地上生物量产生正向作用。同时，虽然功能多样性对地上生物量的正向作用在演替过程中逐渐增强，但其影响主要是通过调节功能优势性的表达而实现。该研究明确了在森林演替过程中，功能优势性所代表的生物量比率假说是影响树种多样性和地上生物量关系的主要机制。研究结果对理解森林生态系统功能维持机制具有重要意义，也为生态恢复和森林管理实践提供了理论依据，强调在恢复过程中需关注并合理配置具关键功能性状的优势树种，以提升生态系统功能。相关研究成果已近期在线发表在生态学期刊 Journal of Plant Ecology（《植物生态学报》）。该研究得到了国家自然科学基金和中国科学院华南植物园项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1093/jpe/rtaf038图1. 不同演替阶段树木地上生物量与各个预测变量之间关系的混合效应模型结果。(a)–(c) 展示了早期、中期和晚期演替阶段中，树木地上生物量与各预测变量之间关系的标准化估计系数及其95%置信区间。图中堆叠柱显示各预测变量组的相对重要性，反映其对地上生物量解释能力的贡献大小。统计显著性水平分别以 *P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 标注。

2025-04-08

华南植物园助力三种濒危报春苣苔成功回归原生境

喀斯特洞穴是生物多样性和特有性的热点区域，受人为活动和气候变化的影响，许多洞穴植物面临着极高的灭绝风险。如何在原生洞穴就地保护这些特有植物的同时，寻找其它可能的替代栖息地，成为当前洞穴植物保护亟待解决的问题。报春苣苔属（Primulina）植物是我国南方喀斯特地区最具代表性的植物类群，由于喀斯特的“孤岛”性质，大多数报春苣苔属植物都是分布范围极为狭窄的特有种，通常仅限于喀斯特地区特定的微生境中，许多物种的生存受到了严重的威胁，亟需抢救保护。怀集报春苣苔（P. huaijiensis）、红花报春苣苔（P. rubella）和封开报春苣苔（P. fengkaiensis）是喀斯特洞穴典型濒危种。其中，怀集报春苣苔野生个体数量仅剩3株，被评估为极危（CR）；红花报春苣苔已经野外灭绝（EW）；封开报春苣苔现存种群约500株，被评估为易危（VU）。为了复壮怀集报春苣苔种群、重建红花报春苣苔种群、探索喀斯特洞穴植物多样性保护策略，中国科学院华南植物园引种保育团队对三种报春苣苔属植物进行了跨洞穴和同一洞穴不同微生境的交互移植-重植试验（recoprocal transplant experiments）。通过持续监测回归种群的生长状况，并对其存活率、表型、光合效率、抗氧化酶活性等指标进行综合分析，发现将三种报春苣苔移植至气候条件相似的异质洞穴“弱光区”种植，其生长表现较好；光照强度、相对湿度以及土壤养分是影响它们生长的核心限制因子。该研究为岩溶洞穴区域植物多样性保护提供了新路径：在优先原生洞穴就地保护的同时，可选择生境相似的喀斯特洞穴作为迁移或回归的栖息地，构建天然种质资源库。相关研究结果以“Experimental translocation of Primulina species provides insights into the conservation of threatened karst cave plants”为题，于近期发表在生物多样性保护领域专业期刊Global Ecology and Conservation（《全球生态与保护》）上。华南植物园李梦灵为论文第一作者，刘慧和宁祖林为论文共同通讯作者，刘蓉、李冬梅、董书鹏参与了相关工作。该研究得到广东省重点领域研发计划项目和广东省科技计划项目资助的支持。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.gecco.2025.e03531图1. 三种报春苣苔属植物移植后的生长情况图2. 三种报春苣苔属植物在四个回归地点的叶绿素荧光参数图3. 报春苣苔属植物对不同喀斯特洞穴及洞穴微生境的适应性

2025-04-08

广州健康院在精准构建2,3-二烷基吲哚领域取得新进展

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽团队开发了一种新型的2,3-二烷基吲哚区域选择性合成方法。相关研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”为题发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202501582.）上。该研究通过巧妙设计芳基乙烯取代异腈作为起始原料，在Pd-H催化体系下实现了精准的2,3-二烷基吲哚构建。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽团队开发了一种新型的2,3-二烷基吲哚区域选择性合成方法。相关研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”为题发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。该研究通过巧妙设计芳基乙烯取代异腈作为起始原料，在Pd-H催化体系下实现了精准的2,3-二烷基吲哚构建。2,3-二烷基吲哚广泛存在于各类天然产物及生物活性药物分子当中。然而，在众多的吲哚合成方法中，相较于芳基取代的吲哚，区域选择性合成2,3-二烷基吲哚则要困难得多。例如，经典的Fisher吲哚合成在使用非对称的酮作为底物时，常面临区域选择性的问题，导致产物难以分离。Larock吲哚合成虽然在一定程度上解决了区域选择性的问题，但仅限于炔烃两端的取代基位阻差异较大的情况下，并会使位阻较大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基启动，可区域选择性构建2,3-二烷基吲哚，但自由基前体的种类往往较为局限。因此开发新型的2,3-二烷基吲哚的区域选择性合成方法仍然十分迫切。针对这一挑战，朱强/罗爽团队提出了一种全新的催化策略：利用Pd-H催化剂，通过异腈与烯烃的顺序插入形成烷基钯中间体INT-1，并在富电子双膦配体的作用下促使亚烷基钯发生1,2-迁移，最终经过质子解离和去质子化形成相应的2,3-二烷基吲哚。该方法优势显著，具有高区域选择性，仅生成目标产物，未见其它区域异构体；具有优异的底物适应性，适用于多种链状和环状烯基取代芳基异腈；具有良好的产率，收率达到20-98%，克级制备时仍保持75%的高收率；具有广泛的应用潜力，可实现色氨酸类似物、13C标记吲哚及烷基环化吲哚的高效合成。通过同位素标记实验和密度泛函理论（DFT）计算，深入阐明了该反应的机制，首次揭示了烷基钯物种发生1，2迁移的独特过程。这一发现不仅丰富了过渡金属催化的反应模式认知，更为吲哚类化合物的后续修饰与应用提供了强有力的技术支撑。广州健康院朱强研究员和罗爽研究员为该论文的共同通讯作者，2022级博士研究生程思迪为第一作者。该项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金以及广州市科技计划项目等项目的支持。论文链接图1 构建2,3-二烷基吲哚的主要策略

2025-04-08