科研进展--中国科学院广州分院

广州健康院建立始发态豚鼠多能干细胞系

2025年1月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究组与广东省人民医院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在线发表题为“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究论文。本研究建立并表征了豚鼠始发态胚胎干细胞系（gpEpiSCs），为生物医学科学提供了新的研究资源。2025年1月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究组与广东省人民医院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在线发表题为“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究论文。本研究建立并表征了豚鼠始发态胚胎干细胞系（gpEpiSCs），为生物医学科学提供了新的研究资源。豚鼠在生殖发育、器官结构、免疫反应等方面比小鼠更为接近人类，一直以来在疾病模拟和研究生理发育方面作为模式动物发挥了重要作用。建立豚鼠多能干细胞系有利于进一步拓展豚鼠在医学模型上的应用。在该项研究中，研究团队从豚鼠植入后胚胎中成功分离培养出始发态多能干细胞系gpEpiSCs。这些细胞系在优化后的培养基中能稳定传代并维持多能性，表达OCT4、SOX2和NANOG等关键多能性标志物，能够形成具有三个胚层细胞类型的畸胎瘤，核型稳定。在信号调控上，FGF2、ACTIVINA和WNT信号通路在维持gpEpiSCs多能性和抑制分化中起关键作用。对转录组和表观遗传组测序分析显示，gpEpiSCs在与人类和啮齿动物的始发态多能干细胞高度相似的同时也表现出独特的基因表达谱，提供了新的物种特异性多能机制见解。中国科学院广州生物医药与健康研究院助理研究员郭婧、博士后林润霞和硕士研究生刘金鹏为本论文的共同第一作者，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究员、博士后Manish Kumar及广东省人民医院朱平教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省和广州市科技计划项目、香港@InnoHK项目及广州健康院自主部署项目等项目的支持。论文链接豚鼠始发态胚胎多能干细胞系的建立和组学研究模式图

2025-01-13

广州健康院合作发现靶向DNA甲基化维持蛋白UHRF1的潜在实体瘤治疗策略

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与美国约翰霍普金斯大学合作在Nature Communications杂志发表了题为Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。该研究在对UHRF1结构域-功能研究基础上（Cancer Cell, 2019），揭示了多能性调节蛋白STELLA对UHRF1功能抑制的物种特异性与分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与美国约翰霍普金斯大学合作在Nature Communications杂志发表了题为Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。该研究在对UHRF1结构域-功能研究基础上（Cancer Cell,2019），揭示了多能性调节蛋白STELLA对UHRF1功能抑制的物种特异性与分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。研究团队发现，与小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）对UHRF1的强抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）几乎无法阻断UHRF1与染色体结合，以及诱导UHRF1的细胞核输出。因此，hSTELLA 的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明显弱于mSTELLA。研究人员进一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守区域与UHRF1的不同结合模式，可能是介导物种间功能差异的关键因素。基于此，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）介导的mRNA递送系统，并结合体内/外功能实验证实：递送编码mSTELLA “L”型结合构象的mRNA，可显著降低肿瘤特异性DNA高甲基化，并通过“表观遗传记忆效应 (epigenetic memory effects)”实现对实体肿瘤的持久抑制，而编码hSTELLA “long α-helix”构象的mRNA则没有此活性。UHRF1的功能异常与异常谱系分化及多种恶性肿瘤的不良预后密切相关，是肿瘤治疗的重要潜在靶标。尽管UHRF1抑制剂的发现已成为制药工业界和学术界的研究热点，目前尚无有明确DNA去甲基化活性的特异性抑制剂。该研究不仅为基于mRNA的DNA去甲基化药物研发奠定基础，还为模拟mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制剂发现提供参照。广州健康院白文静博士、徐进新研究员、顾文彬博士、王丹阳博士和约翰霍普金斯大学Ying Cui为本论文共同第一作者。广州健康院孔祥谦研究员、刘劲松研究员和美国约翰霍普金斯大学Stephen Baylin教授为本论文共同通讯作者。该研究得到了广州健康院巫林平研究员和中国科学院上海药物所罗成研究员的大力帮助，以及国家自然科学基金、中国科学院和广东省人才项目、国家重点研发计划和广州健康院自主部署项目等资助。论文链接图揭示mSTELLA和hSTELLA对UHRF1功能抑制差异的分子基础，发展UHRF1靶向干预和DNA去甲基化新策略

2025-01-13

广州健康院发现肝星状细胞中同时促进肝再生和抑制肝纤维化的靶基因Lhx2

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院和海军军医大学附属东方肝胆外科医院合作在Hepatology发表了题为Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究论文。该研究揭示了肝星状细胞特异表达的转录因子Lhx2具有同时促进肝脏再生和抑制肝纤维化的功能。肝脏是人体再生能力最强的实体器官。然而，持续的慢性肝损伤会显著抑制肝脏再生能力，进而导致肝纤维化的发生。肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）作为肝脏中的主要间充质细胞，在肝再生与纤维化过程中均发挥重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同时实现促进肝再生和抑制肝纤维化的双重功能。在该项研究中，研究人员首先通过比较急性和慢性肝损伤后修复阶段的肝脏病理表型和HSC的表达谱差异，发现HSC可能是调控肝损伤后再生和纤维化的关键细胞类型。随后通过差异转录因子筛选和公共单细胞转录组数据分析，初步确定HSC中转录因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有调控肝脏再生和纤维化的双重功能。随后，我们通过RNA-seq和CUT &Tag进一步揭示Lhx2的下游分子靶标。结果显示Lhx2上调多种促再生因子表达，且抑制相关基因表达。为了在动物层面验证Lhx2的功能，该团队分别构建了CCl4诱导的小鼠急性和慢性肝损伤模型。通过注射修饰型si-RNAs，验证了敲降Lhx2会抑制急性肝损伤后肝细胞增殖和肝功能恢复。此外，还通过Lrat-cre（HSC特异性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒实现了HSC中特异性过表达Lhx2，再次验证了HSC中特异过表达Lhx2能促进急性肝损伤后肝脏的再生修复，以及抑制慢性肝损伤后纤维化的发生。在分子机制方面，研究揭示了Lhx2主要通过靶向上调HSC中HGF的表达促进肝细胞增殖，进而促进肝脏再生。另外，Lhx2通过上调SMAD6阻断HSC中的TGF-β信号通路，抑制HSC的纤维化。综上所述，该研究在分子、细胞和动物层面，较系统地揭示了HSC在肝脏再生和纤维化中的重要功能，并阐明了其特异性转录因子Lhx2调控肝脏再生和纤维化的分子机制，为肝脏疾病的治疗提供了新靶点和新思路。中国科学院广州生物医药与健康研究院的陶家旺、吴子超、梁嫣然、王炯亮和汤杪庥为论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院的王杰研究员和李尹雄研究员、海军军医大学附属东方肝胆外科医院的袁声贤副教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技计划项目等项目的支持。论文链接图1 肝星状细胞（hepatic stellate cells）在肝损伤后的再生和纤维化中发挥重要作用，但在肝星状细胞中同时调控两个过程的靶基因并不清楚。图2 LHX2在肝纤维化和再生中调控作用的示意图。通过转录组（RNA-seq）、蛋白结合的DNA位点检测技术（CUT&Tag）以及敲降和过表达功能实验，揭示了LHX2能够抑制肝星状细胞迁移、增殖和纤维生成，同时通过调控HGF的分泌促进肝细胞增殖。

2025-01-13

亚热带所科研团队在桃源黑猪肌肉-脂肪组织互作调控脂肪沉积机制取得新进展

中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士团队在桃源黑猪肌肉-脂肪组织互作调控脂肪沉积机制取得新进展，揭示了不同日龄中国地方脂肪型桃源黑猪与瘦肉型杜洛克猪背最长肌的代谢差异，解析了肌肉来源的分泌型代谢物介导肌肉-脂肪组织互作的机制。中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士团队在桃源黑猪肌肉-脂肪组织互作调控脂肪沉积机制取得新进展，揭示了不同日龄中国地方脂肪型桃源黑猪与瘦肉型杜洛克猪背最长肌的代谢差异，解析了肌肉来源的分泌型代谢物介导肌肉-脂肪组织互作的机制。相关研究成果以Metabolome and RNA-seq reveal discrepant metabolism and secretory metabolism profile in skeletal muscle between obese and lean pigs at different ages为题发表于国际高水平期刊SCIENCECHINA Life Sciences。印遇龙院士和李凤娜研究员为该文的通讯作者，博士研究生郭鎏为该文的第一作者。中国是世界上最大的猪肉生产和消费国。桃源黑猪原产于湖南省桃源县，是中国特有的脂肪型地方品种猪，与瘦肉型杜洛克猪相比，具有更高的肌内脂肪含量和慢肌纤维占比，以优良的肉品质著称，同时具有更丰富的外周脂肪沉积。调控桃源黑猪的脂肪沉积，在降低外周脂肪的同时提高肌内脂肪含量，具有较高的经济价值。同时，挖掘和利用我国地方猪种质资源，对实现种业振兴具有重要的意义。肌肉和脂肪组织同时是重要的代谢和分泌器官，肌肉和脂肪组织之间通过分泌因子进行对话，也被称为“肌-脂互作轴”。分泌型代谢物作为肌-脂互作的重要媒介，能够调控肌肉分化、代谢稳态和脂肪沉积。因此，桃源黑猪和杜洛克猪也是研究肌-脂互作机制和代谢性疾病的理想动物模型。该研究通过对不同日龄桃源黑猪和杜洛克猪的背最长肌组织进行非靶向代谢组学分析，结合脂肪沉积表型数据，研究人员首先确定了桃源黑猪脂肪沉积和肉品质形成的“窗口期”为120至180日龄。代谢组与转录组联合分析揭示“窗口期”日龄与品种间背最长肌代谢差异主要富集在能量、脂质和氨基酸蛋白质代谢相关通路。随后鉴定了数十种180日龄桃源黑猪背最长肌的特异性代谢产物。结合HMDB数据库中代谢物细胞亚定位的注释信息筛选出与肌内脂肪含量显著相关的分泌型差异代谢物，其中有机酸类代谢物（富马酸、琥珀酸、苹果酸、γ-氨基丁酸）和氨基酸类代谢物（L-谷氨酸、L-赖氨酸）与肌内脂肪呈现显著的负相关，脂类代谢物（2-Hydroxyisovaleric acid、肉碱）则与肌内脂肪呈现显著的正相关。本研究从代谢物介导肌肉-脂肪组织互作的角度，系统解析了中国脂肪型猪种与外来瘦肉型猪种肌肉代谢间的差异与机制，为猪脂肪沉积和肉品质营养调控提供了潜在的日粮添加剂和干预靶点，也对以猪为动物模型研究肥胖等代谢性疾病提供了重要的理论参考。该研究得到了国家自然科学基金委创新发展联合基金重点项目、国家生猪产业技术体系、长沙市重大专项等项目的资助。论文链接文章摘要图“窗口期”日龄和品种间能量代谢差异代谢物和基因肌肉来源差异分泌型代谢物与肌内脂肪显著相关

2025-01-13

华南植物园揭示全球尺度上风速与植物水力性状之间的关系

长期以来，风被认为是影响森林群落的一个重要生态因子。它不仅对森林群落造成损害，而且能够影响森林生态系统的蒸散发、降低植物的表面温度，并使植物失水。然而，在全球尺度上，风对植物水力性状的影响却被忽视，尤其在全球风速快速增强的背景下，研究风速对植物的影响显得尤为重要。中国科学院华南植物园恢复生态学团队贺鹏程副研究员，通过测定大量的野外实地森林木本植物，并收集前人已发表文章的相关数据，建立了包含全球469个样地1922种木本植物（2786个观测值）的关键植物水力性状数据库，分析了植物水力性状与全球风速之间的关系。研究发现，即使在控制了其他环境因子如湿润指数、温度和蒸气压差等的条件下，风速依然显著影响了植物的水力性状。在强风环境下，植物的导管直径更细、导水率更低，而抗旱性更强，枝条上支撑的叶片面积更小。该研究揭示了风速对植物水力性状变化的重要影响及作用机制。鉴于近年来全球风速正快速增强，风对植物的负面作用可能会抵消其它环境因子如CO2浓度升高、氮沉降增加，甚至全球变暖对植物的正面影响。此外，开展严格的野外和室内控制实验将有助于进一步揭示风对植物水力性状影响的机制。相关研究结果已近期在线发表在国际主流学术刊物Nature Ecology & Evolution（《自然-生态与进化》）（IF5-year=16.6）上。华南植物园贺鹏程副研究员为论文第一作者，研究合作者包括中国科学院地理科学与资源研究所余开亮研究员、清华大学王焓副教授等。该研究得到了国家自然科学基金和广东省重点实验室项目等资助。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41559-024-02603-5图1. 不同风速条件下植物性状的变化。强风降低了林冠和植物的边界层阻力，导致植物表面变干，并受到机械损伤。在此条件下，强抗旱性、枝条上较少的叶片和强机械抗性对植物是有利的。与此相反，在低风速条件下，植物受到的干旱胁迫、机械损伤较低，植物木质部导水更快，长的更高。

2025-01-12

华南植物园揭示细胞分裂素促进檀香心材次生代谢物积累的调控机制

檀香（Santalum album L.）堪称檀香木，是世界上最贵的木本植物之一，素有“液体黄金”之称，其经济收益是其它林木的5-10倍。檀香心材的形成（俗称“结香”），伴随着精油在此处的生物合成与积累；从其中提取的化合物主要成分为α-檀香醇和β-檀香醇，具有抗菌和抗肿瘤活性。在自然条件下生长，檀香约需6-8年开始形成心材，30-40年才具经济收益。随着人们对天然香料和药材需求的增加，如何提高檀香心材中精油及其它次生代谢物的产量成为了研究热点。中国科学院华南植物园张新华副研究员等科研人员合作研究揭示了细胞分裂素促进檀香心材次生代谢物积累的调控机制。研究发现：细胞分裂素作为一种强有力的诱导子，不仅激活了形成层分化形成心材，也促进了檀香茎中次生代谢物的积累。外源细胞分裂素诱导的化合物，主要包括萜类、酚类、黄酮类以及木脂素和香豆素等，具有抗菌与抗肿瘤活性，与天然心材中检测到的主要化合物类似，这些天然产物在工业和制药领域具有广阔的应用前景。进一步的研究证据表明：细胞分裂素通过与茉莉酸和乙烯等其它激素相互作用，在介导精油合成中起着至关重要的作用，这一发现不仅为提高檀香心材中精油及其它次生代谢物的产量提供了新的思路，还为理解植物次生代谢物的调控机制提供了重要参考。本研究首次报道了外源激素诱导树种心材产生次生代谢产物的调控机制。研究结果为未来开发更高效的植物生长调节剂提供了理论基础，同时也为檀香心材的香气和颜色调控提供了新的科学依据。相关研究成果已近期发表在Industrial Crops and Products （2025,223: 120285）（《工业作物和产品》）上。华南植物园张新华副研究员为论文的第一作者兼通讯作者，熊玉萍副研究员，研究生王雨晴、吴楚婷，Teixeira da Silva Jaime A.博士、马国华研究员参与研究工作。该项研究得到国家自然科学基金、广州市科技计划、广东省重点领域研发计划等项目的资助。论文连接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0926-6690(24)02262-3

2025-01-12

华南植物园在双生病毒中发现一种新型的基因表达增强序列

提高目标基因的表达水平一直是现代分子生物技术，以及合成生物学的一个重要方面。一个基因表达模块通常由三个必需元件组成：启动子，基因编码区和终止子，其中启动子和终止子都可以调控基因的表达量。植物病毒是挖掘植物基因表达调控元件的主要来源之一。植物病毒的基因组通常很小，因此其基因表达调控元件一般非常精简，较短的调控元件有利于对基因表达模块的编辑及设计。由此可见，在植物病毒中挖掘基因表达增强元件，具有巨大的开发潜力。双生病毒科是病毒界中最大的一个科。双生病毒通常含有一个或两个单链环状DNA，分别称为单组分双生病毒和双组分双生病毒，单组分双生病毒通常还伴随一个卫星DNA。甘薯曲叶病毒是单组分双生病毒，是危害甘薯产业最严重的DNA病毒。邓书林团队今年上半年发表文章，建立了简便高效的甘薯曲叶病毒侵染体系，并利用SBG51卫星DNA设计了病毒诱导的基因沉默（VIGS）系统（Zhang Yi，et. al, Phytopathology Research 2024）（图1），该体系为甘薯抗病育种以及功能基因研究奠定了基础。中国科学院华南植物园邓书林研究团队在进一步对SBG51卫星DNA的研究过程中，发现了一种新型的基因表达增强序列。当该序列作用于终止子的下游时，可以显著地提高上游基因的表达水平（图2）。而且这种基因表达增强作用不依赖启动子和终止子类型，并能维持启动子时空表达特异性。进一步研究发现人工合成串联重复的“ATAAA”和“TTAAA”关键元件，也可增强表达。陈焕镛副研究员张艺与慕恩（广州）生物科技有限公司合作，将该序列在非植物系统及合成生物学应用中展开了广泛的研究。研究发现这种新型的基因表达增强序列及核心元件在植物和酵母细胞中均有效，为合成生物学优化表达载体和基因编辑精准控制基因表达提供了有力的新工具。相关研究成果已近期发表在学术期刊Plant Biotechnology Journal（《植物生物技术杂志》）（IF5年=12.1）上。中国科学院华南植物园张艺副研究员与慕恩（广州）生物科技有限公司贤一博博士为本文的共同第一作者，华南植物园邓书林研究员为通讯作者。华南植物园研究生杨恒、杨选钢、余天丽、刘赛和助理研究员梁敏婷，以及慕恩（广州）生物科技有限公司创始人兼CEO蒋先芝博士参与了相关项目的研究。该研究得到了广州市科技计划项目、国家自然科学基金面上项目、广东省科技计划项目及北京生命科学研究院有限公司开放基金等项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1111/pbi.14561

2025-01-12

深圳先进院承担的航天项目被遴选为中国空间站首批代表性成果

中国科学院深圳先进技术研究院医药所代谢生殖中心雷晓华团队承担的项目“人胚胎干细胞太空早期造血分化工作”被遴选为中国空间站首批代表性成果，深圳先进院为该项目主要完成单位，这也是从已实施的181项科学项目中遴选出的少数生命科学领域代表性成果。据中国载人航天工程办公室消息，2024年12月30日，在即将迎来中国空间站全面建成两周年之际，中国载人航天工程办公室首次公开发布《中国空间站科学研究与应用进展报告》（2024年）（以下简称《报告》），对两年来中国空间站科学研究与应用进展进行了系统性总结，后续将根据实施进展情况按年度例行发布。中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医药所代谢生殖中心雷晓华团队承担的项目“人胚胎干细胞太空早期造血分化工作”被遴选为中国空间站首批代表性成果，深圳先进院为该项目主要完成单位，这也是从已实施的181项科学项目中遴选出的少数生命科学领域代表性成果。图为雷晓华团队早前，随着长征七号运载火箭在文昌航天发射场的轰鸣声中腾空而起，天舟八号货运飞船成功发射并顺利进入预定轨道。此次任务中，雷晓华团队开展了人多能干细胞在轨的3D生长及发育潜能研究，利用空间站生物技术试验柜进行在轨细胞培养。该实验将进一步激发太空3D生长和类器官研究的兴趣，预计可为再生医学和转化干细胞技术带来新的突破。空间站全面建成，标志着我国成功构建起极具时代特征与中国特色的载人空间站大系统，标志着我国载人航天工程圆满完成三步走战略目标、进入空间站应用与发展新阶段。两年来，我国先后组织完成4次载人飞行、3次货运补给、4次飞船返回任务，5个航天员乘组、15人次在轨长期驻留，累计进行10次航天员出舱和多次应用载荷出舱，开展多次舱外维修任务，刷新航天员单次出舱活动时长的世界纪录，完成包括2名港澳载荷专家的第四批预备航天员选拔、低成本货物运输系统择优并启动研制等工作。目前，中国空间站在轨运行稳定、效益发挥良好。据了解，在中国空间站开展的首批空间科学、应用实验与技术试验项目进展顺利、成果丰硕，具有一定的前沿性和创新性。目前，我国共规划了空间生命与人体研究、微重力物理科学、空间天文与地球科学、空间新技术与应用四大研究领域、32个研究主题，截至2024年12月1日，已在轨实施181项科学与应用项目，上行近2吨科学物资，下行实验样品近百种，获取科学数据超过300TB，取得了国际上首次获得空间发育的水稻和再生稻新的种质资源、国际上首次实现空间人胚胎干细胞分化为造血干/前体细胞、国际上首次实现空间微重力条件下的冷原子干涉陀螺、国际上首个建立高通量在轨微生物防控试验平台、国际上空间水生态系统在轨运行最长时间等多项开创性成果。各领域科学团队着眼国家重大需求进行深度挖掘，产出了系列原创性、前沿性、创新性成果，累计发表500多篇高水平SCI论文，获得150多项专利，部分成果已实现转移转化和推广应用，显著推动我国空间科学与应用快速发展。太空探索永无止境。中国空间站作为国家太空实验室，将在今后10-15年的运营中陆续开展千余项研究项目，积极开展科学普及和国际合作，广泛凝聚国内外高水平科学团队，促进我国空间科学、空间技术、空间应用全面发展，为推动科技强国、航天强国建设作出更大贡献。

2025-01-03

深圳先进院 | 性染色体剂量补偿RNA的新角色：常染色体基因表达调控（Nature Communications）

2025年1月2日，深圳先进院马晴研究员团队在《Nature Communications》杂志在线发表最新研究成果，揭示了果蝇长非编码RNA roX在常染色体上的非经典表观抑制功能。这项研究不仅打破了传统认知，还加深了我们对RNA在基因表达调控中复杂作用的理解，同时为合成生物学中非编码RNA工具的开发提供了重要线索。在自然界中，许多动物具有异形的性染色体（如X和Y染色体）。在漫长的进化过程中，一条性染色体（例如Y染色体）逐渐退化，仅保留少量基因，导致性染色体（如X染色体）上很多基因的剂量在不同性别之间存在差异。例如，人类女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体。为了应对这种基因剂量不平衡，很多物种进化出了“性染色体剂量补偿”（sex chromosome dosage compensation）机制，在不同性别间平衡基因表达水平。有趣的是，这些以整条染色体为单位的表观调控机制中，往往有长非编码RNA（lncRNA）的参与。例如，人类和小鼠雌性体内有一种叫做XIST的长非编码RNA，它能使XX雌性细胞中一条X染色体表观失活，相关基因的表达被关闭，而果蝇则通过雄性个体中表达的另一种叫做roX的长非编码RNA实现XY雄性中唯一一条X染色体的表观激活。尽管这些机制在表观调控模式上看似截然不同，但它们都依赖于长非编码RNA的核心作用。为什么性染色体剂量补偿机制中总是有长非编码RNA的参与？为什么有些生物选择对整条染色体进行激活，而另一些物种选择失活？这些问题至今仍未解答。此外，传统观点认为，参与性染色体剂量补偿的长非编码RNA仅特异性地结合在X染色体上，其在常染色体上的作用则鲜有研究，也尚未明确其生物学意义。2025年1月2日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的马晴研究员团队在《Nature Communications》杂志在线发表了题为“A noncanonical role of roX RNAs in autosomal epigenetic repression”的最新研究成果，揭示了果蝇长非编码RNA roX在常染色体上的非经典表观抑制功能。这项研究不仅打破了传统认知，还加深了我们对RNA在基因表达调控中复杂作用的理解，同时为合成生物学中非编码RNA工具的开发提供了重要线索。文章上线截图研究团队通过对多组学数据的综合分析，揭示了长非编码RNA roX在常染色体上发挥的新功能。研究人员比较了ChIRP-seq（解析RNA在基因组上的结合位点）和ChIP-seq（解析组蛋白修饰或表观调控因子在基因组上的结合位点）数据，发现roX与常染色体的结合并不涉及其在X染色体上的激活机制，而是展现出不同的调控方式。进一步的表观基因组状态分析（包括ChIP-seq、PIRCh-seq和RT&Tag技术，解析组蛋白修饰在基因组上结合位点或相关的RNA）和基因序列特征分析表明，roX可能通过与抑制型组蛋白修饰H3K27me3的功能相关联，在常染色体上执行表观抑制的角色。图1 长非编码RNA roX在常染色体上的结合与PRC复合物介导的H3K27me3修饰功能相关a. roX RNA与MSL复合物及PRC复合物的共定位分析结果；b. roX结合位点邻近区域组蛋白修饰的富集分析情况；c. H3K27me3免疫沉淀样品中roX2 RNA的富集检测结果；d. roX基因敲除后雄性果蝇幼虫转录组的差异表达情况；e. 常染色体上受roX抑制调控的部分基因GO功能富集分析结果；f. RNA pull-down实验验证roX2与相关蛋白的相互作用情况.通过RNA测序（RNA-seq）技术，研究人员对比了roX缺失前后果蝇基因的表达变化，发现常染色体上与roX结合的基因大多数表达量升高，而这与X染色体上基因表达下降的情况形成鲜明对比。进一步的功能分析（GO分析）显示，常染色体上受roX抑制的基因的功能与发育过程密切相关，部分基因特别涉及雌性分化和发育。这一发现暗示，雄性发育过程中可能需要通过roX抑制常染色体上与雌性分化和发育相关基因的表达，确保雄性正常的发育程序得以进行。此外，研究人员通过质谱分析（ChIRP-MS）鉴定了与roX相互作用的蛋白，并通过体外实验进一步验证了部分关键候选分子的直接互作。结果显示，roX能够与Polycomb抑制复合物（PRC）的一些组分发生相互作用，而PRC复合物可以促进H3K27me3的积累。这一机制进一步解释了roX在常染色体上抑制基因表达的功能。图2 长非编码RNA roX在基因组表观调控中扮演双重角色的机制这项研究综合证明，果蝇的长非编码RNA roX不仅具有表观激活功能，还在常染色体上具有非经典的表观抑制功能。在X染色体上，roX通过激活型MSL复合物调控雄性剂量补偿；而在常染色体上，roX则通过与PRC复合物协作，抑制与雌性发育相关的基因表达，确保雄性正常发育。这一发现不仅揭示了roX RNA的“双重角色”，还为理解长非编码RNA如何协调染色体间的表观调控机制提供了新视角。本研究从果蝇这一模式生物出发，揭示了长非编码RNA参与基因表达调控的全新机制，同时为合成生物学中非编码RNA工具的开发提供了重要线索。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所马晴研究员为本文的通讯作者，课题组助理研究员李健健、研究助理徐舒阳和研究助理刘自聪为共同第一作者。澳门大学邵宁一教授，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的李楠研究员和陈明海副研究员为本研究提供了帮助和支持，本工作获得了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省合成基因组学重点实验室、深圳合成基因组学重点实验室以及深圳合成生物学创新研究院等多个项目的支持。PI与课题组简介马晴，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员，博士生导师。入选国家级青年人才，国家重点研发计划合成生物学青年项目首席科学家。课题组主要研究方向：基因组非编码区域以及非编码RNA在干细胞分化和表观遗传调控中的功能和机理，合成生物学非编码RNA工具的发掘和开发。研究成果以一作或通讯作者发表在Developmental Cell、Genome Biology、National Science Review、Nature Communications、eLife、Development等国际专业期刊。

2025-01-09

深圳先进院｜神经导向因子Sema3A软骨保护的新机制（Bone Research）

2025年1月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所杨帆研究员团队、生物医药与技术研究所陈棣教授团队联合四川大学华西医院周宗科主任团队在这一领域取得重要突破，相关研究“Neuronal guidance factor Sema3A inhibits neurite ingrowth and prevents chondrocyte hypertrophy in the degeneration of knee cartilage in mice, monkeys and humans”发表在Bone Research杂志。近年来，神经系统与骨骼系统相互调控的研究逐渐成为生物医学领域的热点。骨关节炎（Osteoarthritis,OA）作为全球范围内高发的退行性疾病，在中国的患病率逐年增高，为社会带来巨大的医疗和经济负担，严重影响人民健康和幸福生活。尽管OA的病因复杂且尚未完全阐明，但越来越多的研究揭示神经系统在骨关节炎发生与发展中发挥关键作用。OA的典型特征包括外源性神经浸润导致的疼痛、软骨细胞肥大化、骨赘形成及关节腔炎症等。这些现象表明，神经对软骨退变的调控可能具有重要意义。尽管已有研究报道外源神经会随着软骨下骨重建而浸润软骨，但软骨内如何维持无神经稳态，以及软骨细胞与神经之间的相互作用机制，依然是骨科学研究中的难题。文章上线截图2025年1月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所杨帆研究员团队、生物医药与技术研究所陈棣教授团队联合四川大学华西医院周宗科主任团队在这一领域取得重要突破，相关研究“Neuronal guidance factor Sema3A inhibits neurite ingrowth and prevents chondrocyte hypertrophy in the degeneration of knee cartilage in mice,monkeys and humans”发表在Bone Research杂志。研究发现，Sema3A（Semaphorin-3A）神经多肽因子在骨关节炎疾病中具有显著的软骨保护作用。Sema3A属于Semaphorin家族，是一类广泛存在于神经系统的信号分子并主要参与神经元轴突的方向引导。近年来的研究表明，Sema3A在骨骼、血管等外周器官中同样具有重要功能，尤其是在维持软骨组织的无神经稳态和调控骨关节功能方面。研究团队通过体外细胞培养和特异性Sema3A条件敲除小鼠均证实，Sema3A对软骨退变具有保护作用，同时证明Sema3A是通过激活PI3K通路维持软骨细胞稳态的关键分子。在小鼠和恒河猴OA模型中，通过关节内注射Sema3A蛋白和基因过表达软骨细胞Sema3A，对于软骨退变具备显著保护作用；Sema3A同时可以调节外周感觉神经的生长和浸润，具有缓解疼痛及改善相关情绪障碍的功能。在患者膝关节内注射含有Sema3A的PRP血浆，发现具有缓解临床患者关节疼痛的作用，验证了Sema3A治疗OA的潜在应用价值。以上系列研究证明Sema3A在骨关节炎中抑制神经突起生长以及缓解外周疼痛感受中发挥重要作用。Sema3A在骨关节炎中抑制神经突起生长以及缓解外周疼痛感受本研究发现了神经轴突导向因子Sema3A在骨关节炎的发生发展中发挥重要作用，为软骨保护和骨关节炎疼痛的干预治疗开辟了新路径。此外骨关节炎疼痛常导致外周神经过度敏化，引发的长期慢性疼痛会导致中枢的神经活动异常或神经振荡改变，引发焦虑抑郁等情绪障碍。基于Sema3A分子调控神经-软骨相互作用的研究，将促进神经系统与外周器官相互调控领域的进一步发展，为从外周干预中枢神经相关疾病的治疗提供参考，并推动更多新型治疗策略的诞生。四川大学华西医院黄石书、深圳先进院-深圳市宝安中医院联合博后高大双、上海交通大学第九人民医院李振霞为本论文共同第一作者，深圳先进院杨帆研究员、陈棣教授与四川大学华西医院周宗科主任为论文共同通讯作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委重大项目和面上项目、深圳市医学研究专项资金等项目的资助，并受深港脑科学创新研究院支持。

2025-01-03