科研进展--中国科学院广州分院

人腺病毒（Human adenovirus，HAdV）是呼吸道常见病原体，目前已鉴定出超过100种基因型。近年来，HAdV-55型常在军营、医院、学校等密集爆发。2012年某地爆发HAdV-55疫情，曾被谣传为“SARS重来”。HAdV-55感染可导致急性呼吸道疾病甚至重症肺炎，尚无特效药物。人腺病毒（Human adenovirus，HAdV）是呼吸道常见病原体，目前已鉴定出超过100种基因型。近年来，HAdV-55型常在军营、医院、学校等密集爆发。2012年某地爆发HAdV-55疫情，曾被谣传为“SARS重来”。HAdV-55感染可导致急性呼吸道疾病甚至重症肺炎，尚无特效药物。单克隆中和抗体是急性病毒病防治的重要手段，新冠、呼吸合胞病毒等的单克隆中和抗体已获批使用。HAdV-55单克隆中和抗体研究较少，难点在于：1）感染康复者较少，且抗体效价不高；2）缺乏评估抗体疗效的动物模型。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）、呼吸疾病全国重点实验室、广州医科大学附属第一医院、广州国家实验室等合作，在HAdV-55单克隆中和抗体研究中取得进展，成果以“Neutralizing monoclonal antibodies protect against human adenovirus type 55 infection in transgenic mice and tree shrews”为题，发表于国际期刊Emerging Microbes & Infections。研究人员制备了HAdV-55实验疫苗并免疫猕猴，通过以荧光基团标记的HAdV-55病毒颗粒作为“钓饵”，从免疫血液中分选特异性记忆B细胞；利用单细胞PCR技术，克隆、筛选获得9株强效单克隆中和抗体（IC50 < 1.0 ng/ml）。利用团队前期建立的HAdV-55感染模型（人源化受体转基因小鼠）和疾病模型（树鼩），证实单克隆中和抗体可有效阻断HAdV-55入侵机体，降低其导致的肺部炎症。进一步研究发现，识别病毒Fiber蛋白的单抗可阻断病毒与受体的结合，而识别Hexon蛋白的单抗则抑制病毒从内体逃逸。该研究获得的高效价单克隆中和抗体有潜力开发为抗HAdV-55感染的治疗策略，加深了对腺病毒抗体作用机制的理解。值得注意的是，免疫猕猴来源的中和抗体与人类抗体高度同源。此前，该团队曾利用免疫猕猴于2013年成功获得针对高致病性禽流感H5N1的单克隆中和抗体、2016年在中国首个获得埃博拉病毒单克隆中和抗体。因此，基于免疫猕猴及单细胞PCR技术，可快速研制针对新突发传染病的高度人源化中和抗体。中国科学院广州健康院博士研究生刘兴龙、博士后李正锋，呼吸疾病全国重点实验室李潇博士为该论文的共同第一作者；中国科学院广州健康院冯立强研究员、瞿林兵副研究员，广州国家实验室陈凌研究员、周荣研究员，生物岛实验室王玮博士为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、呼吸疾病全国重点实验室等的资助。论文链接图1：A. 候选疫苗免疫猕猴；B. 利用荧光标记病毒筛选特异性记忆B细胞；C. 筛选中和单抗；D. 中和单抗体内保护效果评估；E. Fiber单抗阻断病毒与细胞受体结合；F. Hexon单抗阻断病毒的内体逃逸。

2024-04-17

中国科学院广州生物医药与健康研究院在谱系细胞单克隆自动化获取整机技术研究中取得新进展

尽管谱系节点细胞在再生医学中的应用前景广阔，但基于传统人为操作获取谱系细胞单克隆的方法需要消耗大量时间和劳动力，获取效率通常比较低，且无法以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式获取谱系细胞单克隆。尽管谱系节点细胞在再生医学中的应用前景广阔，但基于传统人为操作获取谱系细胞单克隆的方法需要消耗大量时间和劳动力，获取效率通常比较低，且无法以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式获取谱系细胞单克隆。此外，利用微流控技术虽然可以提高谱系细胞收获效率，但这种方法无法获得基于谱系特异性的细胞单克隆。因此，发展能够高效富集谱系细胞单克隆的自动化整机技术显得尤为重要。由于细胞-细胞/细胞-基质之间的粘附力变化是谱系细胞命运变化中的一个关键环节，通过调节流体剪切力大小可以实现以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式分离/选择具有不同粘附特性的谱系细胞单克隆，因此这种策略可以应用于基于细胞类型特异性的单克隆工程化获取。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）张骁研究员团队提出一种基于结构微流体创新的谱系细胞单克隆自动化获取策略，以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式，在体细胞重编程过程出现的复杂谱系中实现了对特定谱系的单克隆性细胞的自动化获取，并研发出基于结构微流体的细胞单克隆获取整机技术（图1）。该原创性策略被部署于广州健康院前期自主研发的自动化干细胞诱导培养装备，提高了人诱导多能干细胞（hiPSCs）单克隆的获取效率与纯度，提升了系统鲁棒性（robustness）及缩短了体细胞重编程后持续纯化hiPSCs（sub-cloning）的建系周期。相关研究成果以“Selecting Monoclonal Cell Lineages from Somatic Reprogramming Using Robotic-Based Spatial-Restricting Structured Flow”为题在国际权威学术期刊 Research 上在线发表。在研究中，研究人员通过分析不同体细胞重编程过程中细胞粘附分子的表达水平变化情况，发现细胞多能性基因的表达水平与Integrin家族基因的表达量呈负相关性，而与Cadherin家族基因的表达量呈正相关性。由于Integrins是细胞与细胞外基质（ECM）相互作用的关键粘附分子，而Cadherins是细胞与细胞之间相互连接的重要分子，这意味着体细胞重编程转变成多能干细胞这一谱系命运变化过程中，细胞与ECM的连接可能会减弱，而细胞与细胞之间的连接可能会增强。为了证明这个假设，作者提出进一步通过设计平行平板流动腔实验和免疫荧光实验来进行验证。实验结果与预期假设相一致，并且平行平板流动腔实验初步证明了流体剪切力有望成为分离/选择特定类型粘附细胞的好技术路径。随后，作者基于流体动力学原理设计了以可以产生局部结构微流体的细胞获取微型挑针结构（PTMS），机械团队克服了流场效果与多曲面加工实现的难题，反复校验加工结构，最终基于PTMS产生的结构微流体（PTMS-FLOW）实现了对基于空间限位谱系细胞的特异性挑取。此外，研究证明了PTMS-FLOW可根据流速变化在Z轴-h0的为常量的条件下，应对不同细胞类型的粘附力差异，实现以无标记、无酶活反应参与、非侵入式、和非接触的方式对不同谱系细胞进行特异性的选择。该研究证明了结构微流体是作为分离/选择特定谱系类型粘附细胞的可自动化的技术路径，为后续进一步研究谱系细胞单克隆的自动化获取提供了理论基础（图2）。为了将上述策略应用于对体细胞重编程过程中特定谱系的细胞的自动化获取，作者团队通过克服机械模块控制和精准调度的难题，结合细胞光学成像和自适应算法，实现精准操控微结构的功能底部与细胞单克隆之间的Z轴间距和水平位移，从而确保精准操控PTMS-FLOW作用于单克隆性的谱系细胞上，以此实现在体细胞重编程过程出现的复杂谱系中快速获取hiPSCs细胞单克隆的目标。此外，作者团队借助自动化整机技术的精确的流体操控能力，设计了一种双挑模式（Dual Run Selection），通过使用两次不同强度的剪切流体分别获取不同类型粘附特性的谱系细胞，实现了对特定空间位置的hiPSCs谱系细胞单克隆的特异性选择（图3），并能为下游hiPSCs实现特异性扩增提供纯化（sub-cloning）能力。该研究建立的整机技术通过大幅减少谱系细胞生成过程中的时间成本，以及人工操作量，使得谱系细胞获取和培养起来更简单。该研究为自动化生产特定谱系细胞用于临床干预提供了新的技术方案，并为再生医学基础研究提供更多自动化获取谱系细胞的工具，从而从技术手段和方法学方面促进再生医学领域的基础研究和应用落地。广州健康院陈学平博士、樊科高级工程师、卢俊高级工程师、张晟博士、董建华高级工程师及秦季生工程师为该论文的共同第一作者。广州健康院张骁研究员为该论文的唯一通讯作者。该研究得到了中国科学院、广东省科技计划、广州市科技计划等项目的支持。论文链接图1. 谱系细胞自动化获取策略整机技术概要图2. 基于空间定位的结构微流体研究不同谱系细胞的粘附分离作用图3 基于谱系细胞粘附力的差异，应用PTMS-FLOW实现了对重编程多能干细胞单克隆的选择

2024-04-17

广州地化所：稳定锶同位素在锰氧化物吸附过程中的分馏机制

硅酸盐风化通过消耗大气中的二氧化碳并将可溶性阳离子输送到河流和海洋，显著影响海水的地球化学组成。海洋中溶解的锶具有均一的同位素组成，其最主要的源和汇分别是大陆风化输入和海洋碳酸盐沉淀，但同时也受其他因素如海底热液输入和铁锰氧化物清除等的影响。放射成因锶同位素组成（87Sr/86Sr）是示踪海洋锶源汇过程的最经典指标，但由于海洋碳酸盐和形成时周围边的海水具有相同的87Sr/86Sr比值，单纯依靠87Sr/86Sr不能精确区分以上过程的变化。海洋碳酸盐的稳定锶同位素（δ88Sr）组成与海水之间存在显著的分馏。因此，结合海水放射成因和稳定锶同位素组成，从更高维度上能够更精确反演大陆风化强度和碳酸盐埋藏速率的变化，提高我们对全球Sr循环及其与海洋化学、大陆风化和气候变化关系的了解。海洋中常见的沉积铁锰氧化物是记录海水锶同位素变化历史的潜在载体，但重建稳定锶同位素记录需要保证海水与沉积物之间具有稳定并可以限定的分馏。为探究铁锰氧化物沉积与海水之间的稳定锶同位素分馏机制，中国科学院广州地球化学研究所稳定同位素地球化学学科组刘贲博士生和韦刚健研究员等开展了一系列铁锰氧化物吸附实验，通过合成铁锰氧化物沉积中的主要矿物，将其与含锶溶液混合，观察不同反应时间、pH、锶浓度和离子强度下稳定锶同位素分馏行为。获得以下主要认识：1）锰氧化物锶吸附能力远大于铁氧化物，且高pH，低锶浓度和离子强度对应高的锶吸附率（图1）；2）锰氧化物吸附过程轻同位素优先被吸附，在低离子强度溶液和合成海水中δ88Sr分馏分别为-0.14‰和-0.20‰，分馏过程符合平衡分馏规律，分馏大小不受时间、pH和锶浓度影响（图2，3）；3）合成海水吸附实验观测到的分馏大小与天然铁锰结核样品与海水之间的同位素组成差异（-0.18±0.02‰）吻合（图4），表明两者具有相似的分馏机制，即海洋铁锰氧化物沉积时和海水之间具有恒定的稳定锶同位素分馏。这项研究表明铁锰氧化物沉积具有重建海水中稳定锶同位素历史的潜力，对深入研究海洋锶循环演变、大陆风化历史和全球碳循环具有重要意义。该研究成果近期发表于国际地学刊物《Geochemistry,Geophysics,Geosystems》。该项研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划的支持。论文信息：Liu,B.（刘贲）,Zhu,G.（朱冠虹）,Ma,J.（马金龙）,Zhang,L.（张乐）,Wei,G.*（韦刚健） 2024. Equilibrium fractionation of stable strontium isotopes during adsorption to Mn oxides. Geochemistry,Geophysics,Geosystems,25,e2024GC011460. https://doi.org/10.1029/2024GC011460论文链接：https://agupubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1029/2024GC011460图1 锰氧化物吸附实验中锶吸附率随a)时间、b)pH和c)溶液锶浓度的变化图2 锰氧化物吸附过程中吸附态锶和溶解态锶稳定锶同位素组成在低离子强度溶液中随a)时间、b)锶吸附率和c)pH的变化，以及d)在合成海水中随锶吸附率的变化图3 锰氧化物吸附过程的稳定锶同位素分馏大小：a)低离子强度溶液；b)合成海水图4 天然铁锰结核样品与海水之间的稳定锶同位素组成差异与合成海水实验观测到的分馏（绿色虚线）吻合

2024-04-09

Angewandte Chemie |微纳机器人长时程示踪新工具：可远程充能的持续发光纳米探针

近年来，微/纳机器人的飞速发展，在生物医学领域展现出了巨大的应用潜力。但是，如何在体内长时程的对微/纳机器人进行定位与示踪面对巨大挑战。3月6日，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员团队张鹏飞副研究员、龚萍研究员等和土耳其科奇大学(Koc University) Safacan Kolemen教授合作，在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition发表研究论文“Rechargeable Afterglow Nanotorches for In Vivo Tracing of Cell-Based Microrobots”。文章上线截图原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202400658研究人员通过将疏水化亚甲基蓝光敏剂和余辉底物共同封装在脂质胶束纳米粒中，构建了一种可被660nm红光激活的近红外光致余辉纳米探针（Nanotroch）。通过优化光敏剂和余辉底物的比例，可使余辉发光时长达250小时（10天以上）。更重要的是，该余辉纳米探针在体内可以通过近红外光远程进行充能，进一步延长了其在体内示踪的时间与灵活性。研究人员成功将其用于磁控巨噬细胞微/纳机器人的活体示踪，并达到了预期效果（图1）。中国科学院深圳先进技术研究院张鹏飞副研究员，蔡林涛研究员，龚萍研究员和土耳其科奇大学(Koc University) Safacan Kolemen教授为文章的通讯作者，团队已毕业博士研究生马功成为文章的第一作者。图1. 可远程充能的持续发光纳米探针构建和用于磁控细胞机器人示踪示意图中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员团队长期开展基于细胞的微纳机器人的构建及其用于药物递送方面的研究。先后在《Science Advance》、《Advanced Materials》、《ACS NANO》、《Advanced Functional Materials》等知名期刊发表过相关成果。在该工作中，研究人员开发了可远程近红外光反复充能的长余辉纳米探针，并成功将其用于微纳机器人的体内示踪，为在深部组织中对微/纳机器人进行跟踪和操控提供了新的工具。本次发表的成果得到了国家重点研发计划、深圳市科创委基础研究项目等的资助。

2024-04-07

Nature | 二维金属碲化物材料的宏量制备

近日，中国科学院深圳先进技术研究院、中国科学院金属研究所和深圳理工大学（筹）成会明院士与中国科学院大连化学物理研究所吴忠帅研究员团队、与北京大学电子学院康宁副教授合作，在二维过渡金属碲化物材料的宏量制备方向取得新进展，为过渡金属碲化物二维材料的规模化制备提供了可能性。相关成果于4月3日在线发表在《自然》杂志上，审稿人评价该方法简单、快速、高效，对二维材料的宏量制备具有普适意义。二维过渡金属碲化物材料是一类新兴的二维材料，由碲原子（Te）和过渡金属原子（如钼、钨、铌等）组成，其微观结构类似于“三明治”，过渡金属原子被上下两层的碲原子“夹”住，形成层状二维材料。二维过渡金属碲化物材料因其奇特的超导、磁性、催化活性等物理和化学性质，在量子通讯、催化、储能、光学等领域展现出重要应用潜力，受到了国际学术界的广泛关注。例如，过渡金属碲化物具有高导电性和大比表面积，可作为高性能超级电容器和电池的电极材料；过渡金属碲化物纳米片表面具有丰富可调的活性位点，可用做制备绿氢和双氧水的电催化剂，提高催化剂的选择性、效率和性能；该材料还展现出特有的量子现象，如超导和巨磁电阻等，可作为下一代低功耗器件和高密度磁性存储器件的材料。然而，目前该材料还无法实现高质量的宏量制备，阻碍了其实际应用。二维过渡金属碲化物材料一般采用“自上而下”的制备方法，如同拆解积木，通过机械力或化学作用方式将其一层一层剥离下来，从而制备出单层的二维纳米片。常用的“自上而下”方法有化学插层剥离法、球磨法、胶带剥离法、液相超声法等，其中化学插层剥离法的剥离效率虽然最高，但剥离仍需要数小时。科学家们大多采用有机锂试剂作为插层剂，即将含有锂离子的插层剂插入块体层状结构材料的片层中，并利用锂和水的反应使插层剂“膨胀”，在每一层间形成一个“气压柱”，将叠在一起的纳米片层层“撑开”，就如同使用了一把“化学刮刀”一层一层地将纳米片“刮”下来，这种层间的气体膨胀作用力远大于机械剥离力，可以提高剥离效率。但有机锂是一种易燃易爆的液体试剂，具有很大的安全隐患，因此，实现安全、高效的化学剥离成为科学家努力的目标。吴忠帅团队创新性地采用固相化学插层剥离方法，筛选出了一种固相插层试剂——硼氢化锂。硼氢化锂具有强还原性质，在干燥空气中稳定，可用于高温固相插锂反应，解决了插层反应速度慢的问题，从而实现了安全、高效、快速的插层剥离。整个插层剥离过程只需10分钟，可宏量制备出百克级（108克）碲化铌纳米片，与液相化学插层剥离法制备量均小于1克比，此方法的产量提升了两个数量级。团队还利用此方法制备出了五种不同过渡金属的碲化物纳米片和十二种合金化合物纳米片，证明其具有普适性。他们还观察到了多种特征的量子输运现象，例如碲化钼（MoTe2）纳米片具有依赖于厚度的金属-绝缘体相变，碲化钨（WTe2）纳米片具有巨磁电阻和舒勃尼科夫-德哈斯效应等。利用该方法制备出的二维过渡金属碲化物纳米片制备的溶液和粉体具有良好的加工性能，可以作为各种功能性浆料，实现薄膜、丝网印刷器件、3D打印器件、光刻器件的高效和定制化加工等，有望在高性能量子器件、柔性电子、微型超级电容器、电池、催化、电磁屏蔽、复合材料等方向发挥重要作用。科学家实现二维金属碲化物材料的宏量制备宏量化可控制备二维过渡金属在碲化物纳米片

2024-04-07

Nature Communications | 变纤维直径3D打印技术为器官仿生构建提供新策略

2024年4月4日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所退行性中心阮长顺团队在Nature Communications在线发表题为“Gradient matters via filament diameter-adjustable 3D printing”的研究性工作。该研究通过定制3D打印运动轨迹上的打印速度和打印高度，实现挤出3D打印纤维直径的精准控制，革新均匀纤维堆积的传统模式，实现梯度多孔结构的精准制造，为异质器官仿生构建提供新策略。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47360-y挤出式3D打印为最常见的3D打印技术，具有高适用性，广泛应用于类器官体外制造与组织工程等前沿领域。然而，传统挤出3D打印采用平行切片方法，其在层内打印时保持恒定的打印速度V和打印高度H，沉积形成的纤维直径也保持恒定，严重限制了其设计制造复杂梯度多孔结构（如图1a,b）。为了突破传统3D打印策略的限制，研究团队基于体积守恒定律，通过定制运动轨迹上的打印速度和打印高度，实现各处纤维直径的精准控制，提出FDA-3DP（filament diameter-adjustable 3D printing）新策略（如图1c,d）。图1. 传统3D打印策略vs. FDA-3DP（filament diameter-adjustable 3D printing）新策略。为了证明该策略的有效性，研究团队在10mm尺寸的立方体内设计制造了水平梯度多孔结构（如图2）。通过将打印轨迹与目标梯度相融合实现可控直径纤维的单层定制，并为了避免潜在的局部塌陷，提出固定直径纤维补偿机制（如图2f-i）。进而搭建“设计-制造”工作流程，重写制造代码G-codes，实现梯度多孔结构的挤出3D打印制造。Micro-CT重建数据证明通过该策略制造的水平梯度多孔结构与设计梯度模型的孔尺寸分布存在一致性（如图1d-iv）。图2. FDA-3DP新策略设计和制造梯度多孔结构。我们提出的FDA-3DP新策略突破了传统挤出3D打印技术难以加工复杂梯度多孔结构的难题，在组织工程与器官体外仿生制造（如骨、软骨、血管）、4D打印等应用场景进行了验证（如图3），有望为器官仿生构建提供新策略。图3. FDA-3DP应用探索。中国科学院深圳先进技术研究院阮长顺研究员和哈尔滨工业大学韩振宇教授为论文共同通讯作者，课题组屈华伟博士后/助理研究员为论文第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院潘浩波研究员、吕维加研究员和刘志远研究员对文章工作中做出重要贡献，课题组刘开政副研究员和高崇健硕士参与论文部分研究工作。该研究获得国家自然科学基金委优青及面上项目、中国科学院青年创新促进委员会优秀会员、博士后面上项目等多个基金的支持。

2024-04-10

Cell Reports | 纳米工程益生菌“活药工厂”免疫级联调控治疗肿瘤新范式

免疫检查点阻断疗法（ICB）为癌症治疗带来了革命性的变化，但由于肿瘤免疫抑制微环境中T细胞浸润不足、耗竭和失活，ICB疗法仅对部分患者有效。临床上，ICB疗法需要高频次、大剂量给药，存在免疫响应率低和脱靶效应等缺陷，严重限制了其临床适用性。因此，构建一种安全、高效的新型生物活性精准递送系统，持续克服PD-1/PD-L1免疫检查点抑制、促进效应T细胞的增殖和抗肿瘤活性仍然是一个巨大的挑战。近日，中国科学院深圳先进院技术研究院蔡林涛研究员团队和南昌大学陈廷涛研究员课题组合作在Cell 旗下知名刊物Cell Reports上线发表了题为“T cell cascade regulation initiating systemic antitumor immunity through living drug factory of anti-PD-1/IL-12 engineered probiotics”的研究成果。该研究介绍了一种纳米工程益生菌“活药物工厂”，它能够在体内持续生物合成anti-PD-1抗体以缓解T细胞免疫抑制，同时能肿瘤微环境响应释放IL-12激动剂，有效促进T细胞的活化、增殖和浸润，从而为免疫检查点阻断提供了充足的免疫靶点（激活阈值），并通过对T细胞的“松刹车＋踩油门”实现其对肿瘤微环境的免疫级联调控与精准高效治疗。文章上线截图原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114086研究发现，纳米工程益生菌通过IL-12纳米激动剂显著促进T细胞的浸润、增殖和活化，并激活足够的效应T细胞靶点以增强anti-PD-1抗体介导的ICB治疗。然而，这一策略触发了一系列缓解和激活分子事件，这些事件能够重新激活耗竭的T细胞，从而实现全身性抗肿瘤应答。更重要的是，IL-12介导的T细胞活化和增殖触发IFN-γ分泌，进而上调肿瘤细胞PD-L1的表达。针对这一矛盾问题，工程益生菌通过生物合成anti-PD-1显著减少了PD-1暴露，从而阻止上调的PD-L1通过与PD-1/PD-L1结合而发挥抑制活性，因此IL-12与anti-PD-1级联调控机制成功克服了实体瘤免疫逃逸与免疫抑制效应。此外，与商业化抗体相比，肿瘤靶向和定植的纳米工程益生菌可显著增加anti-PD-1 和 IL-12 的肿瘤局部积累，以高出 3 倍的根治率显著抑制肿瘤的生长和原位转移。单细胞质谱流式（CyTOF）分析结果发现，anti-PD-1/IL-12 能有效降低T细胞的PD-1暴露和CD25的表达级联促进T 细胞浸润和抗肿瘤活性，并以效应 CD8+ T 细胞依赖的方式根除了免疫难治型肿瘤。纳米工程益生菌“活药工厂”通过对 T 细胞级联调控恢复和激活了全身抗肿瘤免疫，并深入解析了免疫检查点封闭和细胞因子激活的免疫级联调控机制，实现效应T细胞从耗竭向免疫激活的范式转变。综上，这种基于生物“活药工厂”的靶向免疫治疗策略有效解决了ICB治疗的免疫响应率低、持续性差等关键科学难题，在未来肿瘤生物免疫治疗领域展现出巨大的临床应用潜力。中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员、潘宏副研究员、郑明彬研究员与南昌大学陈廷涛研究员为论文通讯作者，廖健洪博士为论文第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院为论文第一单位。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金、深圳市科技计划与深圳市医学研究专项等多个项目的大力支持与帮助。纳米工程益生菌“活药工厂”的免疫级联调控机制及其抗肿瘤治疗研究示意图

2024-04-11

西南喀斯特地区历史人类扰动及森林演变取得新进展

中国科学院亚热带农业生态研究所环江喀斯特生态系统观测研究站王克林研究员团队在我国西南喀斯特地区历史人类扰动及森林演变方面取得重要进展，相关研究成果近期以“Maize Cultivation Three Hundred Years Ago Triggered Severe Rocky Desertification in Southwest China”为题发表在国际地学领域知名期刊Earth’s Future上。中国科学院亚热带农业生态研究所环江喀斯特生态系统观测研究站王克林研究员团队在我国西南喀斯特地区历史人类扰动及森林演变方面取得重要进展，相关研究成果近期以Maize Cultivation Three Hundred Years Ago Triggered Severe Rocky Desertification in Southwest China为题发表在国际地学领域知名期刊Earth’s Future上。以造林为核心的森林景观恢复（Forest Landscape Restoration）是“波恩挑战”和“联合国生态系统恢复十年”等国际生态恢复计划的共同目标，但造林并不等于恢复，以树为核心的恢复可能会导致错位修复、甚至原有完整生态系统的破坏。大规模生态保护与修复下，我国西南喀斯特地区已成为全球 “变绿”的热点区之一，但可溶性碳酸盐岩脆弱地质背景制约“变绿”的可持续性，过去20多年大规模人工造林与自然封育下，依然存在部分喀斯特地区难以自然恢复成森林景观、造林也难以成林。了解历史时期区域植被变化和石漠化历史是回答当前及未来喀斯特地区造林可持续性和潜力的关键。据史料记载，历史时期、特别是明清时期，喀斯特地区已有人为毁林与开垦导致的石漠化发生，但以往关于喀斯特区历史时期石漠化和人类活动的研究主要借鉴历史文献记载，缺乏有效的科学实证。针对上述问题，王克林团队岳跃民研究员依托环江喀斯特生态系统观测研究站，初步开展了历史时期喀斯特区人类活动影响及森林演变工作。建立了基于喀斯特洼地沉积物测年的历史人类扰动识别方法，百年尺度利用137Cs和210Pbex定年，历史时期定年主要依据炭屑14C，首次在典型喀斯特洼地的沉积物开展孢粉学分析，并结合历史文献记载、当地调查，重建了过去三百年以来喀斯特地区“林——毁林——零星造林”的三个主要阶段：在1780年之前，针、阔叶树孢粉浓度很高，意味着当前石漠化区在历史时期可能曾经覆盖茂密的针阔混交林；1780年后以玉米花粉和先锋物种芒萁孢子的同时出现标志着生态环境的显著变化；自20世纪30年代起，该地区存在零星造林，以针叶树柏科/杉科花粉数量突增为主要特征。研究表明玉米引种、人口增长和移民，加速了山地开垦和森林砍伐，导致历史时期石漠化的发生，也是当前部分喀斯特区难以自然恢复成森林景观的重要原因，高强度人类扰动后的喀斯特区植被修复需要权衡林或非林。本研究作为地质背景制约的喀斯特区历史人类活动影响识别及森林演变的开创性工作，明确了部分喀斯特地区短期内难成林，为喀斯特区生态恢复基线确定及精准还林还草提供了重要科学依据。该研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目及广西重点研发计划项目等资助。论文链接图1 喀斯特洼地孢粉分析与参考定年数据图2 过去300年以来喀斯特森林演变特征（A）和广西森林面积变化（B）

2024-04-07

中国科学院广州健康院合作发布国内首个单药使用的新冠病毒主要蛋白酶抑制剂RAY1216

的临床前研究结果

新冠病毒具有较强的免疫逃逸能力，小分子药物是抗击新冠感染的选择之一。来瑞特韦片(Leritrelvir，研究代号：RAY1216)是国内首款无需联用利托那韦靶向新冠病毒主要蛋白酶（Main protease，Mpro）的小分子化学药物，中国科学院广州生物医药与健康研究院合作对该药物抗病毒机制、抗病毒活性及药代性质进行多角度、全方位研究，揭示其多方面亮点。新冠病毒具有较强的免疫逃逸能力，小分子药物是抗击新冠感染的选择之一。来瑞特韦片(Leritrelvir，研究代号：RAY1216)是国内首款无需联用利托那韦靶向新冠病毒主要蛋白酶（Main protease，Mpro）的小分子化学药物，中国科学院广州生物医药与健康研究院合作对该药物抗病毒机制、抗病毒活性及药代性质进行多角度、全方位研究，揭示其多方面亮点。研究成果以“Preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 Mpro inhibitorRAY1216with improved pharmacokinetics compared to nirmatrelvir”为题发表在学术期刊Nature Microbiology（《自然-微生物学》）。研究揭示RAY1216在体内外的抗病毒实验中表现出与辉瑞奈玛特韦（Nirmatrelvir (PF-07321332)相当水平的抗病毒药效。RAY1216对SARS-CoV-2多种变异株均显示出良好的抗病毒活性，半数效应剂量（EC50）均处于纳摩尔级别，能够有效抑制多种新冠变异株在Vero E6细胞中的增殖复制，显著降低病毒滴度水平。在K18-hACE2转基因小鼠模型中，来瑞特韦的治疗不仅有效地提高感染小鼠的生存保护率，也显著降低了其肺部病毒载量，减缓了由病毒感染导致的体重减轻，改善了感染肺损伤病理变化的表征。研究还利用复制子方法验证了RAY1216对于目前对PF-07321332强耐药的主蛋白酶突变体L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用（EC50=233±4 nM）。研究团队还在大鼠和小鼠模型上进行了来瑞特韦的药代动力学测试，在口服灌注或注射且不联用利托纳韦的情况下，实验结果证明RAY1216具有优秀的药代动力学性质。RAY1216在体内的药物血浆暴露量高于对照药物PF-07321332，体内清除率低，代谢半衰期长，其优秀的药代动力学性质表现为其在临床上的单药使用提供了有力的科学证据。研究在原子结构和化学动力学上明确了RAY1216抑制主蛋白酶的机制。团队通过酶活抑制动力学分析测得RAY1216对SARS-CoV-2的主蛋白酶的抑制常数（Ki）为8.4 纳摩尔，药物在靶点的停留时间至少为104分钟，远长于辉瑞PF-07321332的9分钟。研究解析了RAY1216-主蛋白酶复合物的晶体结构，确证了RAY1216的酮酰胺弹头以共价方式结合在主蛋白酶催化位点145位的半胱氨酸上。相对于辉瑞PF-07321332，RAY1216与主蛋白酶的相互作用更多，抑制复合物更加稳定，使得其靶点停留时间更长，抑制更彻底。这些数据充分解释了RAY1216的抗病毒功能。建立在以上临床前的研究数据，RAY1216完成了1-3期临床试验，在2023年3月获批以单药来瑞特韦片（商品名：乐睿灵）上市用于新冠感染的治疗。论文通讯作者是广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病全国重点实验室、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、广州实验室钟南山院士和杨子峰教授，中国科学院广州健康院熊晓犁研究员等。广东众生睿创生物科技有限公司、中山大学药学院（深圳）陈小新博士，广州医科大学附属第一医院与中国科学院广州健康院联合培养硕士生黄晓东、广州医科大学附属第一医院马钦海副研究员，美国麻省BioKin公司Petr Kuzmič博士为论文的第一作者。研究获得广州实验室陈新文研究员与陈继征研究员团队，中国科学院广州健康院刘劲松研究员与许永研究员团队等大力合作支持。该研究成果得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助。研究的蛋白结构数据在上海光源BL19U1和BL10U2线站获得，线站为蛋白晶体衍射数据的收集提供了大力的支持。论文链接来瑞特韦的作用机制、抗病毒效果及药代动力学研究数据

2024-04-03

华南植物园揭示酸化森林土壤有机碳累积机制

我国南方森林土壤贡献了全国森林土壤有机碳的50%以上，而且森林土壤固碳仍然在持续的增加。深度发育的热带亚热带森林土壤已严重酸化，基于物质输入输出平衡原理，酸化的土壤因Al3+聚集产生铝毒使输入土壤有机质减少。然而前期研究表明其作为碳汇林的生态功能尚在，但目前关于深度酸化的森林土壤还在持续积累有机碳的机理不清楚。中国科学院华南植物园生态中心俞梦笑在闫俊华和王应平研究员的共同指导下，依托鼎湖山站长期模拟酸添加控制实验平台，对酸添加处理下季风常绿阔叶林土壤有机碳累积及固存机制开展研究。研究发现，从碳组分看，长期酸添加显著促进土壤颗粒有机碳（POC）和矿质结合碳（MAOC）的累积；从碳的来源看，长期酸添加下微生物残体碳累积降低，而植物源的木质素酚显著增加。进一步分析发现，酸添加带来的土壤木质素酚的增加和土壤微生物分解抑制促进了POC的累积，而MAOC的累积则主要归因于铁铝氧化物和金属阳离子的有机矿质保护作用。该研究结果表明随着土壤酸化，土壤矿质保护作用与植物源碳的持续输入提高了土壤有机碳的固存与稳定。本研究强调了森林土壤酸化促进了矿质保护机制和植物源碳的累积。该发现从机理上支撑了深度酸化森林土壤持续固碳增汇的功能。相关研究成果已近期在线发表在国际学术期刊Plant and Soil（《植物与土壤》）上。中国科学院华南植物园俞梦笑为论文第一作者，闫俊华研究员为通讯作者。该研究得到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金等项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1007/s11104-024-06608-8图1. 酸添加下土壤有机碳累积框架图

2024-04-02