科研进展--中国科学院广州分院

Nature Reviews Genetics｜深圳先进院全面总结多模态谱系示踪数据计算方法

5月18日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所胡政研究员与中山大学生命科学学院贺雄雷教授在Nature Reviews Genetics发表题为Computational approaches for multimodal lineage tracing的长篇综述论文，系统总结了多模态谱系示踪分析面临的计算挑战和最新方法进展，围绕单细胞谱系重构、细胞命运图谱推断和细胞命运基因程序分析三方面，阐述了计算方法如何将谱系信息与单细胞多组学信息整合，用于解析细胞命运决定的动态过程及其调控机制。谱系示踪是解析生命发育、组织再生及疾病演化规律与机制的关键技术手段。近年来，DNA条形码谱系示踪技术快速发展并逐渐走向成熟。特别是其与单细胞组学和空间组学技术的深度融合，使研究者能够在单细胞分辨率下同时获取细胞谱系历史与分子状态信息，为系统揭示体细胞动态演化与命运决定规律提供了重要的方法学基础。5月18日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所胡政研究员与中山大学生命科学学院贺雄雷教授在Nature Reviews Genetics发表题为Computational approaches for multimodal lineage tracing的长篇综述论文，系统总结了多模态谱系示踪分析面临的计算挑战和最新方法进展，围绕单细胞谱系重构、细胞命运图谱推断和细胞命运基因程序分析三方面，阐述了计算方法如何将谱系信息与单细胞多组学信息整合，用于解析细胞命运决定的动态过程及其调控机制。从单细胞“快照”到细胞命运“历史记录”单细胞组学已经能够在高维分子空间中精细刻画细胞类型和状态，但这类数据通常只能反映采样时刻的分子特征，难以直接揭示不同细胞状态之间的历史关系和转变路径。谱系示踪为这一问题提供了关键的时间信息：它记录细胞之间的亲缘关系和克隆结构，使研究者能够判断不同细胞群是否来源于相同祖先、分化分支在何时形成，以及某些命运偏向是否已在早期祖细胞中决定。单细胞组学刻画细胞当前的分子状态，谱系示踪则提供细胞之间的历史亲缘关系；二者结合后，研究者才能进一步分析不同细胞状态之间如何相互关联，并追踪这些状态在发育或疾病演进过程中的来源与转变（图1）。这种整合正在推动发育、再生和疾病研究从静态状态描述转向动态过程解析。在胚胎发育中，它可用于追踪祖细胞如何逐步产生不同组织和器官；在组织修复中，它有助于识别参与再生的关键细胞来源及其状态转换；在肿瘤和免疫研究中，它则可用于解析克隆扩增、耐药演化和免疫细胞功能分化等过程。由此，多模态谱系示踪为连接细胞亲缘关系、分子状态和命运转变提供了重要框架。多模态谱系示踪数据的计算挑战该文章首先指出，多模态谱系示踪的核心难点来自两类信息的天然不匹配：谱系信息通常是离散、低维、树状的亲缘关系，而分子测量则是连续、高维、带噪声的细胞状态快照。如何把细胞谱系树与高维转录组或多组学“流形”有机整合，是后续所有生物学解释的基础。文章概括了四个主要挑战。第一是大规模细胞谱系树重建：目前单细胞谱系示踪实验可同时记录成千上万乃至更多细胞的谱系信息，但树拓扑空间随细胞数呈爆炸式增长，DNA条形码突变热点、数据缺失及测序错误会进一步干扰分析。第二是离散谱系树与连续分子状态的整合：谱系相近并不必然意味着表达状态相似，同一细胞类型也可能由不同谱系分支独立产生，因此简单叠加两类信息往往不足以解释命运决定。第三是祖先状态推断：单细胞测序的“细胞破坏性”导致只能观测末端细胞状态，而真正启动命运偏转的调控事件可能发生在早期祖先细胞中，通常未被采样捕获。第四是噪声和数据缺失（dropout）：无论是体细胞突变、CRISPR-Cas9 编辑条形码还是转录组测序，都存在技术噪声和稀疏性，若模型忽略这些不确定性，后续命运推断和基因程序识别都可能被系统性偏差放大。基于动态条形码的细胞谱系重构谱系重构是单细胞谱系示踪的基础。文章将谱系信息来源概括为两大类：一类是细胞在体内自然积累的谱系标记，包括体细胞突变、拷贝数变异、DNA 甲基化和线粒体突变等；另一类是人工引入的合成条形码，尤其是 CRISPR编辑系统产生的动态条形码。前者直接记录细胞在真实组织环境中的历史，因而特别适合用于人类组织发育和肿瘤演化等研究，但这类信号通常较为稀疏，且容易受到测序深度、等位基因数据缺失和拷贝数改变等因素影响。相比之下，CRISPR 动态条形码具有更强的实验可控性和更高的记录密度，能够在预先设计的靶位点上随细胞分裂持续积累编辑事件，从而在实验体系中高通量记录细胞历史。围绕这两类数据，领域内已发展出多种谱系推断方法。文章主要针对 CRISPR 条形码的谱系重构算法，总结了不同靶位点编辑速率不均一、热点编辑导致的趋同突变、条形码信号饱和、条形码掉落以及编辑事件不可逆等噪音因素。除单独利用谱系标记外，文章还讨论了将转录组信息纳入谱系重建的策略。这类方法尝试在条形码证据不足或分支关系存在歧义时，借助细胞状态的连续变化提高谱系重构准确性（图2）。细胞命运图谱的定量推断在完成谱系关系构建之后，进一步的问题是如何利用这些谱系关系理解细胞状态的转变过程。谱系树或克隆条形码不仅提供细胞之间的亲缘关系，也为推断命运偏向、状态转移方向和细胞可塑性提供了关键时间线索。围绕这一目标，文章将相关方法概括为两类：一类方法侧重于建立细胞状态变化的动力学模型，通过微分方程、随机过程或速度场描述细胞群体如何在状态空间中移动；另一类方法则从优化角度出发，利用最优传输、图优化或多源相似性整合，估计不同细胞状态之间的转移关系和转移强度。这些方法使研究者能够从多时间点克隆追踪或谱系解析的单细胞数据中识别早期命运偏向、状态转移路径以及重复出现的分化模式。此外，谱系信息还可用于推断实验中无法直接观测的祖先细胞状态。由于单细胞测序通常只能测量谱系树末端细胞的分子状态，真正驱动命运分化的调控事件发生在更早的祖细胞阶段。因此，祖先状态推断方法尝试从末端细胞的基因表达谱和谱系关系反推祖先细胞的潜在分子状态，从而连接细胞历史与命运决定。近年来，谱系-转录组联合学习和深度学习模型也开始被用于这一领域，通过表征学习、对比学习或多任务学习整合谱系和表达信息，在命运预测、状态嵌入和跨数据集迁移等任务中展现出潜力（图3）。谱系命运基因程序分析谱系示踪计算分析的一个重要目标，是从细胞历史中识别驱动命运选择的基因程序和调控网络。不同于仅在单一时间点比较不同细胞类型的基因表达差异，谱系信息可以帮助研究者判断某些表达模式是在早期祖细胞中已经出现，还是在后续分化过程中逐步形成；也可以区分某些基因程序是特定谱系分支所特有，还是在不同谱系中反复出现并共同指向相似的终末命运。对于发育、再生和疾病演进等过程而言，这类分析有助于把细胞状态变化与其历史来源联系起来，从而更准确地识别潜在的命运决定因子。围绕这一目标，相关方法不再只是寻找差异表达基因，而是将基因表达模式放到谱系结构中进行分析：有的方法关注谱系相近细胞之间是否共享相似的表达模块，有的方法通过表征学习识别与谱系分支耦合的基因程序，还有的方法利用可视化或重复谱系基序分析，发现不同谱系中反复出现的调控模式。结合命运图谱推断方法，研究者还可以进一步筛选与特定终末命运、状态转移路径或分化分支相关的候选调控因子。由此，多模态谱系示踪不再停留于描述细胞如何分化，而是进一步追问哪些基因网络参与并塑造了这一过程（图4）。未来展望随着该领域数据快速增加，如何系统评估算法并选择适合的方法成为关键。文章指出，理想的基准体系需要结合模拟数据、真实实验数据和正交验证。模拟数据可以提供已知的谱系树、状态转移和基因表达动态，用于定量评估算法表现；而具有明确发育过程的真实谱系解析单细胞数据集，如线虫胚胎发育和小鼠胚胎发育数据，则可为计算推断提供具有生物学依据的验证参照。此外，文章还根据谱系示踪数据类型、分析目标和生物学假设，总结了不同计算方法的适用场景，为研究者选择合适的多模态谱系示踪分析工具提供了指导（图5）。展望未来，文章指出多模态谱系示踪计算方法的发展方向。首先，谱系示踪将进一步与空间组学技术结合。空间谱系示踪能够把克隆结构及谱系关系直接映射到组织空间中，从而更好地分析组织结构、细胞间互作和局部微环境如何影响细胞命运演化。其次，动态谱系图谱需要与多尺度机制模型结合，将细胞状态在时间和空间中的变化，与驱动命运决定的基因调控网络和信号通路联系起来，进而解释从单细胞分化到组织形态发生和器官形成的连续过程。第三，谱系示踪数据有望为“虚拟细胞”的AI训练提供更接近因果关系的时间约束，帮助模型从单纯学习高维相关性走向更具机制解释力和泛化能力的细胞命运预测，从而构建“动态虚拟细胞”。最后，面向人类临床样本的应用，需要更好地利用DNA 甲基化、线粒体变异以及体细胞嵌合变异等内源性谱系标记，发展能够处理更深谱系分辨率、更多组学模态和不同时间尺度记录信号的计算框架。综上，该文章系统总结了单细胞谱系示踪多模态数据计算分析的核心挑战、方法原理和发展趋势。随着高质量谱系示踪数据、统计模型和人工智能方法的发展，谱系示踪有望把发育、再生、肿瘤和疾病等研究统一到一个动态、定量、可预测的细胞演化理论框架中，推动研究者更深入地理解细胞在时间、空间和分子尺度上的演化规律与调控机制。中国科学院深圳先进技术研究院为第一单位和最后通讯单位。中国科学院深圳先进技术研究院与厦门大学联合培养博士生王琨为文章的第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所胡政研究员与中山大学生命科学学院贺雄雷教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。原文链接文章上线截图图1｜多模态单细胞谱系示踪的方法学框架图2｜基于CRISPR-Cas9条形码的单细胞谱系重构图3｜基于多模态谱系示踪的细胞命运图谱推断方法图4｜谱系命运基因程序的计算分析图5｜多模态谱系示踪计算方法的选择

2026-05-20

借用细胞“自噬”降解病毒蛋白——深圳先进院建立减毒活疫苗设计新方法AUTOTAR

流感病毒是长期影响全球公共卫生的重要呼吸道病原体，其传播范围广、变异速度快，每年可造成大量感染与死亡。疫苗接种是预防流感最经济有效的手段之一。其中，减毒活疫苗是一类重要的疫苗研发方法，通过限制病毒复制实现毒力减弱，在降低致病性的同时，可保留病毒完整抗原与天然构象，并激发黏膜免疫、体液免疫和细胞免疫应答。然而，如何在安全性与免疫效力之间达到精准平衡，仍是减毒活疫苗研发的核心科学难题：减毒不足可能带来潜在安全风险，减毒过度则可能降低免疫原性。流感病毒是长期影响全球公共卫生的重要呼吸道病原体，其传播范围广、变异速度快，每年可造成大量感染与死亡。疫苗接种是预防流感最经济有效的手段之一。其中，减毒活疫苗是一类重要的疫苗研发方法，通过限制病毒复制实现毒力减弱，在降低致病性的同时，可保留病毒完整抗原与天然构象，并激发黏膜免疫、体液免疫和细胞免疫应答。然而，如何在安全性与免疫效力之间达到精准平衡，仍是减毒活疫苗研发的核心科学难题：减毒不足可能带来潜在安全风险，减毒过度则可能降低免疫原性。近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所司龙龙、施小山课题组在国际学术期刊Nature Communications发表了题为"Generation of an autophagytargeting influenza A virus as live attenuated vaccine"的最新研究成果。该研究建立并验证了基于细胞自噬机制的减毒活疫苗设计体系（AUTOTAR），通过利用人体细胞天然的蛋白质降解通路，实现了对流感病毒的条件性精准减毒，为平衡疫苗安全性、免疫原性与可量产性提供了新的技术路径。随着病毒持续变异以及防控需求的不断提升，广谱、安全、持久、快速迭代的疫苗技术仍是领域内重点探索方向。减毒活疫苗因能够模拟自然感染、激活全面免疫应答而具备独特优势，在此背景下，发展新型、精准可控的病毒减毒技术，具有重要的科学价值与应用潜力。细胞自噬是真核生物体内高度保守且普遍存在的生理性降解通路，是细胞维持自身内环境稳态的重要方式。在正常生理条件下，细胞可通过自噬通路识别胞内受损冗余、错误折叠的蛋白以及异常细胞器；经由自噬体完成包裹分选后，转运至溶酶体进行降解与物质循环利用，进而清除胞内异常组分、维系细胞正常代谢功能。这一降解过程依赖于ATG8家族蛋白识别特异性靶向基序，能够实现目标蛋白的选择性降解，且不干扰细胞正常生理运转，具备良好的特异性、稳定性与安全性。因此，研究团队提出一个科学假设：如果将自噬识别信号精准引入病毒蛋白，就可能在正常细胞中触发病毒蛋白的选择性降解，从而实现病毒减毒；而在工程细胞中移除该信号，则可支持病毒高效复制。基于这一思路，团队设计并构建了可条件性去除的自噬靶向标签，探索其在流感病毒上的应用（图1）。团队首先对流感病毒多种蛋白进行系统筛选，最终确定在NS1蛋白N端引入自噬靶向基序（ATM），并通过TEV酶切位点实现标签的可控切除。在体外细胞模型中，改造后的病毒在常规细胞中复制能力显著降低，表现为高度减毒；在表达蛋白酶的工程细胞中，自噬标签可被高效切除，病毒恢复高效复制能力（图2）。进一步机制实验证实，病毒蛋白的降解依赖自噬通路，而非蛋白酶体通路，为这一减毒策略的可靠性提供了机制支撑。在小鼠模型中，团队对疫苗株进行了系统评价。与野生型流感病毒相比，接种相同剂量的AUTOTAR疫苗后，小鼠未出现体重下降、肺部损伤及死亡，体内也未检出具有传播风险的活病毒，且经过连续传代后，病毒基因组保持稳定，未出现病毒突变迹象，充分验证了AUTOTAR疫苗株在小鼠模型中的安全性（图3）。动物免疫实验显示，单次鼻喷接种AUTOTAR疫苗可有效诱导产生体液免疫、黏膜免疫与细胞免疫应答（图4）。 AUTOTAR疫苗对同型流感病毒攻击提供完全保护，并对不同亚型毒株展现出良好的交叉保护潜力（图5）。该研究将细胞自噬机制系统应用于减毒活疫苗设计，验证了 “自噬靶向调控病毒复制” 这一思路的可行性，丰富了基于蛋白质降解的疫苗设计理论与技术体系。随着相关技术的不断完善，AUTOTAR技术平台有望拓展应用于更多病毒类疫苗研发，为新一代疫苗技术创新、传染病防控体系完善与公共卫生安全保障提供新的技术思路与有力支撑。目前，该技术完成了实验室概念验证，后续仍需通过系统性的大动物实验评价，以全面验证疫苗的安全性、免疫原性与保护效力。同时，该技术的通用性仍需在更多病毒模型中进行拓展验证，以评估其在不同病原体背景下的适用性与稳定性。深圳先进院为第一单位和通讯单位。深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所司龙龙、施小山研究员为共同通讯作者，郝嘉玮、王平博士为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。图1. AUTOTAR疫苗的设计思路图2. AUTOTAR疫苗体外复制动力学特征图3. 小鼠体内安全性验证图4. AUTOTAR疫苗的免疫原性评价图5. AUTOTAR疫苗的交叉免疫保护效果原文链接

2026-05-18

Neuron | 深圳先进院利用突变食蟹猴揭示与SHANK3相关孤独症谱系障碍的行为表型及生物标志物

5月12日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所/深港脑科学创新研究院路中华团队联合中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院王立平团队、美国麻省理工学院麦戈文脑研究所冯国平团队、Robert Desimone团队、华南农业大学杨世华团队，在Neuron上在线发表了题为"Behavioral Phenotypes and Neuronal Biomarkers in F1 Mutant Macaque Model of SHANK3-Associated Autism Spectrum Disorders"的研究论文，该研究通过系统解析F1代SHANK3杂合突变猴，揭示了SHANK3相关孤独症谱系障碍的异质性，并建立了具有应用前景的生物标志物，为理解相关神经发育障碍提供了重要依据，同时也为临床评估和干预策略的开发提供了新的思路。Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome，PMS），又称22q13缺失综合征，是孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）的一种，通常由22号染色体长臂远端缺失引发。该区段内的SHANK3基因是被确认为致病的主效基因。SHANK3缺陷患者主要表现出智力障碍、语言缺失、发育迟缓及孤独症样表型等核心临床症状。为了探究SHANK3在神经发育障碍中的作用，研究团队构建了5只SHANK3突变食蟹猴F0代个体，发现这些初代个体表现出一系列行为、生理及神经环路异常，与人类PMS患者的典型表型相似。此研究成果于2019年发表于Nature。然而，F0代个体的复合杂合及嵌合的遗传特性与人类病人的遗传杂合表型有显著差异，因此亟需对F1代SHANK3杂合突变猴进行更加深入的表型研究。这类个体在所有细胞类型中均携带单拷贝SHANK3突变，与人类患者的遗传特性完全相同。通过开展系统性的表型分析，有望发现PMS及ASD的潜在生物标志物，从而为临床评估提供依据，并为相关治疗策略的研发奠定基础。5月12日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）生物医学与健康工程研究所/深港脑科学创新研究院路中华团队联合中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院王立平团队、美国麻省理工学院麦戈文脑研究所冯国平团队、Robert Desimone团队、华南农业大学杨世华团队，在Neuron上在线发表了题为"Behavioral Phenotypes and Neuronal Biomarkers in F1 Mutant Macaque Model of SHANK3-Associated Autism Spectrum Disorders"的研究论文，该研究通过系统解析F1代SHANK3杂合突变猴，揭示了SHANK3相关孤独症谱系障碍的异质性，并建立了具有应用前景的生物标志物，为理解相关神经发育障碍提供了重要依据，同时也为临床评估和干预策略的开发提供了新的思路。经过近八年的努力，研究团队依托深圳先进院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院以及深圳市脑解析与脑模拟重大科技基础设施建立了基于非人灵长类动物行为学、神经电生理以及影像学的高通量、跨模态表型分析系统，包括基于人工智能的行为评估、分布式自动化的非人灵长类触屏认知测试系统、听觉刺激诱发的无创皮层脑电（EEG）记录，以及静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）等多项任务范式及技术手段。研究团队结合半自动化睡眠记录分析与基于深度学习的行为表型分析方法，发现突变猴呈现出与Phelan-McDermid综合征患者相似的特征，包括睡眠效率降低、新异探索能力受限以及社会交往减少等典型的孤独症相关行为表型（图1）。通过失匹配负波（Mismatch negativity, MMN）听觉任务，研究团队发现SHANK3杂合突变猴的初级听觉输入反应显著变弱（图2）。同时，对新异刺激辨别能力显著下降。静息态功能磁共振影像显示多个视觉相关皮层区域以及听觉皮层存在局部功能连接增强。这些结果显示SHANK3缺失可能导致感知觉功能异常。几乎所有 PMS 患者均表现为中度至重度智力障碍，但由于患者的语言交流障碍，具体受损的认知领域（cognitive domain）尚未得到充分研究。研究结果显示SHANK3杂合突变猴在基础工作记忆任务中表现与对照组类似，但在空间搜索工作记忆和配对联想记忆任务中存在明显缺陷，尤其是在在学习新内容的过程中表现出认知灵活性下降。通过多任务阵列系统评估SHANK3杂合突变猴的孤独症相关表型，研究团队发现 F1代突变猴除了与野生型对照组有差异外，突变猴个体之间也存在显著的表型异质性。同时，观察到听觉任务与配对联想任务之间存在着显著相关性，提示神经生理与认知缺陷之间可能存在关联性（图3）。深圳先进院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院/广东省脑连接图谱重点实验室/深圳市神经精神调控重点实验室王立平研究员、华南农业大学兽医学院杨世华教授、麻省理工学院麦戈文脑研究所/Yang-Tan研究中心冯国平教授和Robert Desimone教授以及深圳先进院生物医学与健康工程研究所/医学影像技术与系统全国重点实验室/深港脑科学创新研究院路中华研究员为论文共同通讯作者。麻省理工学院麦戈文脑研究所江旻清博士、中国科学院深圳先进技术研究院李荣慧博士、杨星博士、任真博士、麻省理工学院杨子江、Frederico Azevedo博士为论文共同第一作者。研究得到深圳先进院脑认知与脑疾病研究所启动经费、国家自然科学基金委、深圳市医学研究专项资金、Yang-Tan研究中心、深港脑科学创新研究院项目等支持。图1、SHANK3+/-突变猴存在睡眠障碍、探索行为降低及社会功能受损图2、MMN听觉任务显示SHANK3+/-突变猴对新异刺激辨别能力显著下降图3、无偏依评估揭示自闭样表型的异质性原文链接

2026-05-18

Nature Biomedical Engineering｜弥合“可解释鸿沟” 深圳先进院提出将黑盒AI模型转化为医学知识发现的高效方法

人工智能（AI）技术在医疗领域的应用越来越深入，然而，AI模型的“黑盒”特性导致医疗专家很难直观理解模型决策背后的逻辑，已有的“可解释AI”方法（包括大语言模型）均无法如实准确的描述模型决策机制，引发了业界对医疗AI模型潜在错误、失控风险、偏向性等重大隐患的严重担忧。如何实现医疗专家和AI模型的“零距离”对接，成为当前医疗AI推广的痛点。人工智能（AI）技术在医疗领域的应用越来越深入，然而，AI模型的“黑盒”特性导致医疗专家很难直观理解模型决策背后的逻辑，已有的“可解释AI”方法（包括大语言模型）均无法如实准确的描述模型决策机制，引发了业界对医疗AI模型潜在错误、失控风险、偏向性等重大隐患的严重担忧。如何实现医疗专家和AI模型的“零距离”对接，成为当前医疗AI推广的痛点。5月18日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）蔡云鹏研究团队在国际权威期刊Nature Biomedical Engineering发表最新研究论文“Bridging the Interpretability Gap for Medical Artificial Intelligence Models using Class-Association Manifold Learning”。同时，该研究还被邀请撰写研究简报（Research Briefings）进行推介（每期仅1篇）。该研究提出了一种称为“类关联流形学习”（Class-Association Manifold Learning）的数学方法，高效地将黑盒AI模型决策规律转化为低维空间的可视化流形，并且用生成式AI方法按需灵活的对数据样本进行定向修改并产生虚构对比样本，从而让医生直观理解AI所发现的隐藏知识规律，并总结为临床知识。包括诺奖得主、DeepMind掌门人Demis Hassabis在内的许多科学家均认为，自然规律应该可以容纳在一个低维流形结构中，这为AI模型可解释性提供了可能。然而，至今未有方法可以产生这样一个低维流形来有效表达AI模型决策及其背后的数据自然规律。研究团队创造性地提出了一种“可重组的流形分解”的思路，运用流形学习，将自然数据分布分解为两个流形子空间，一个低维的类关联子流形编码与AI模型决策相关的所有特征，几乎决定AI模型的所有行为，另一个高维子流形编码与模型决策无关的个性化特征，并且两个子流形的内点可以进行两两任意组合而产生逼真的新样本。研究团队设计了求解满足上述特性子流形的机器学习算法。这种方式不仅实现了将AI模型决策规律压缩到低维流形结构的目标，而且能够产生一系列按特定趋势连续变化的修改样本，让用户可以直接观察AI决策变化与样本特征变化的关联规律，进一步总结获得决策面分布、亚型分布、病灶特征等医学知识发现，还可以检测短路学习等模型漏洞。Nature BME主编Rita Strack评价该工作“提出了一种聪明的方法，以使用者能理解的方式探究黑盒模型内部工作机制”。研究团队在包括眼科眼底影像和OCT造影、X光胸透影像、脑肿瘤MRI影像、心电图、基因表达谱等在内的多种生物医学数据集上对该方法进行了充分评测，证明所提出的方法能够将深度学习模型决策压缩到仅8维的低维空间且只损失约1%-3%的精确度，损失率仅为传统可解释方法的1/10，维度仅为1/3-1/10，并且局部特征解释的准确率也明显超越传统方法。所提取的知识规律与已有的医学知识概念在数据分布上呈现了高度对齐的效果。此外，多名医疗专家的盲测结果一致表明，新方法产生的解释图压倒性的更为专家所认可，为临床辅助诊断和医学科学发现提供了更有力的计算工具。近年来，包括欧盟、美国FDA及我国卫健委在内的监管机构纷纷出台了关于人工智能可解释性的推荐性甚至强制性指导意见。另一方面，AI for Science日益受到科研界的广泛关注。团队上述工作对增强AI医疗器械的安全性和合规性、提升AI辅助诊疗的质量和认可度、提高AI辅助医学科学发现的效率，具有非常重要的应用价值。深圳先进院蔡云鹏研究员、深圳理工大学潘毅教授、唐金陵教授为论文共同通讯作者。深圳先进院博士生谢锐涛（现为深圳理工大学-深圳先进院联培博士后）为论文第一作者。深圳先进院李烨研究员、香港中文大学王涵研究员等共同参与了研究。中山大学眼科中心多名医疗专家为方法评测提供了重要支持。深圳先进院为第一完成单位。该项研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、深圳市高层次人才团队项目、深圳市智能生物信息学重点实验室、国家自然科学基金项目的资助。图1 类关联流形学习算法基本框架图2 类关联流形学习算法通过流形投影和连续生成变化样本的联动，实现AI提取临床规律的可视化展示，并实现已知医学概念规律的对齐。

2026-05-19

华南植物园发现热带原始林植物上调根系分泌物适应长期高氮沉降

近半个世纪多以来，全球氮沉降持续加剧扰乱了生态系统的氮磷平衡，尤其是在有效磷相对匮乏的热带亚热带地区。基于温带氮限制生态系统的大量经验研究，形成了经典认知：施氮会缓解植物对氮的竞争，从而减少光合产物向地下的分配，尤其降低根系分泌物的释放。然而，这一范式能否直接套用于“富氮”但磷匮乏的热带亚热带森林，长期缺乏实验证据，这成为预测高氮沉降背景下森林碳-磷反馈与生态系统稳定性的关键认知瓶颈。为了破解这一瓶颈，中国科学院华南植物园鲁显楷研究团队于2002年在广东鼎湖山国家级自然保护区原始林（季风常绿阔叶林）建立了长期连续氮添加实验样地（4种梯度：0，50，100和150 kg N ha⁻¹ year⁻¹），系统探讨了热带森林植物如何通过调节根系分泌物及其介导的土壤磷动态来适应长期高氮沉降。研究发现，面对长期氮沉降引发的土壤有效氮磷失衡，热带森林植物并未“吝啬”其碳资源，反而进化出了一种积极的适应机制：一是通过提高根系分泌物碳输入速率，激发微生物磷酸酶活性，加速有机磷矿化；二是增强有机酸释放，促进矿物结合态磷的溶解。其中，有机酸途径起主导作用，其驱动的磷释放约为磷酸酶途径的2倍。这些结果表明，持续高氮沉降下，热带森林植物可通过“支付”更多的光合碳产物，换取维持生长所必需的磷，建立起了“根系分泌物-土壤磷活化”的正反馈循环。通过长达20年的野外氮添加试验，发现长期高氮沉降不但未减少热带森林植物地下碳分配，反而驱动植物上调根系分泌物来活化土壤磷，为破解热带森林碳汇维持之谜提供关键机制。研究首次证实热带植物能通过上调根系分泌物释放来适应长期高氮沉降，修正了“氮沉降导致地下碳分配减少”的传统观点。该发现不仅解释了热带“富氮”森林如何维持高生产力与稳定性，还表明生态系统在面对长期环境压力时可能拥有更复杂的主动适应策略，这对预测未来气候变化背景下热带森林碳汇功能的演变至关重要。相关研究成果以“Enhanced root exudation as an adaptation mechanism to facilitate phosphorus mobilization in a subtropical primary forest under chronic nitrogen deposition”为题近期发表在全球变化研究领域权威期刊Global Change Biology（《全球变化生物学》）上。中国科学院华南植物园朱晓敏副研究员为论文第一作者，鲁显楷研究员为论文通讯作者。中国科学院华南植物园莫江明研究员、陈伟彬、毛庆功副研究员，山东农业大学Benjamin L. Turner教授，西北工业大学张子良教授共同参与了此项研究。该研究获广东省科技计划项目和国家自然科学基金面上项目等资助。论文链接：http://dx.doi.org/10.1111/gcb.70912图1. 长期氮添加对热带季风常绿阔叶林优势树种根系分泌物的影响图2. 长期氮添加对热带季风常绿阔叶林根际和非根际土壤林组分的影响图3. 长期氮添加促进热带森林根系分泌物及根际磷循环的理论框架

2026-05-19

南海海洋所研究团队在涡-波相互作用及其对普适内波谱影响研究方面取得新进展

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋环境实验室（LTO）蔡树群研究团队在海洋普适内波谱研究方面取得系列进展，相关成果分别发表在国际期刊Journal of Physical Oceanography和Physics of Fluids上。LTO博士研究生张倩为第一作者，研究员陈植武为通讯作者，合作者包括厦门大学教授刘志宇、上海交通大学副教授曲立新，以及LTO研究员何庆友、许洁馨和副研究员龚延昆等人。其中，发表于Physics of Fluids的论文入选编辑精选（Editor’s Pick），并获美国物理联合会（AIP）“Scilight”采访报道。#Scilight是AIP推出的科学亮点栏目，由期刊编辑遴选具有代表性的研究成果，并由专业科普记者采访与报道，突出其科学价值与学术影响力。Scilight每年从AIP旗下30多个刊物中挑选少数的物理领域内的亮点成果进行报道。海洋内波是连接多尺度能量级联、驱动海洋垂向混合并影响全球经向翻转环流的重要动力过程，其能量分布长期被认为遵循经典Garrett-Munk（GM）谱，但其形成与维持机制仍是国际海洋动力学领域的重要科学问题。针对“单独风强迫能否产生普适GM内波谱”这一关键科学问题，研究团队综合利用高分辨率数值模拟与南大洋潜标观测，结合谱分析、多尺度能量传递诊断、粗粒化分析及拉格朗日追踪等方法，系统研究跨尺度能量传递过程。结果表明，在仅风场驱动条件下，中尺度涡和亚中尺度运动可通过涡-波相互作用持续向内波场传递能量，从而产生普适的GM内波谱，并且该结果得到了南大洋潜标观测的验证。图1 高分辨率数值模式：（a）仅有近惯性波的算例；（b）仅有涡旋的算例；（c）涡旋-近惯性波相互作用的算例。进一步地，鉴于上层海洋是涡-波相互作用最活跃的区域，团队将研究拓展至上混合层高频动能谱结构。基于全球表层漂流浮标与Ocean Station Papa长期系泊观测，研究发现，上混合层高频动能谱同样呈现与经典GM谱高度相似的准普适结构，且在不同海区和季节中均具有较好的一致性；其中，中尺度涡主要调控谱斜率，近惯性内波主要控制谱能量强度，两种动力过程共同塑造了上层海洋的高频动能谱结构。图2 全球漂流浮标分析：（a）数据量分布；（b）南大洋平均动能谱；（c）高频动能谱斜率和（d）高频流速随中尺度涡和近惯性流速的分布。上述研究揭示了涡-波相互作用产生海洋内部普适内波谱的机制，并将经典GM内波谱的适用范围拓展至上混合层。相关成果深化了对海洋多尺度能量级联与混合过程的认识，为海洋数值模式中内波参数化改进提供了新的科学依据。该研究由国家自然科学基金、中国科学院专项等项目共同资助完成。相关论文信息：Zhang Q, Chen ZW*, Liu ZY, Qu LX, Lu HH, Sun YH, He QY, Xu JX, Gong YK, Cai SQ. Formation of a Quasi-Universal Internal Wave Spectrum by Wind Forcing Alone: Idealized Modeling and Mooring Observations. Journal of Physical Oceanography, 2026, 56(6): 1263-1280. https://doi.org/10.1175/JPO-D-25-0199.1Zhang Q, Chen ZW*, Liu GB, Lu HH, Chen ZF, Hu BL, Xu JX, Gong YK, Cai SQ. Quasi-universal High-frequency Kinetic Energy Spectrum in the Surface Mixed Layer. Physics of Fluids, 2026, 38 (5): 051704. https://doi.org/10.1063/5.0318049AIP #Scilight专访报道：https://doi.org/10.1063/10.0043916

2026-05-15

南海海洋所研究团队揭示非定常风场强迫调制涡旋锋面不对称性的新机制

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋环境（LTO）经志友团队，在非定常风场强迫对涡旋亚中尺度锋面不对称性的调制作用与机制方面取得新进展。相关研究成果发表在Journal of Physical Oceanography上，LTO硕士研究生吴波岩为第一作者，研究员经志友为通讯作者。中尺度涡旋海域的海洋锋面是激发亚中尺度过程、调节海洋物质热量输运与能量串级的关键区域。以往的研究表明，大尺度定常风场强迫能够引起中尺度涡旋锋面产生不对称性，即在地转涡旋的顺风（down-front wind）侧增强锋面，而在另一侧减弱锋面。然而，自然界中的真实风场往往是随时间振荡的，关于风场以不同频率发生振荡时，涡旋锋面及亚中尺度过程的非定常响应过程与机制等关键科学问题，目前尚缺乏深入系统的动力学理解。本研究通过高分辨率数值模拟并结合动力诊断发现，当风场振荡周期与反气旋中尺度涡的旋转周期一致时，风场强迫对涡旋锋面强度及其不对称性的调制作用最为显著。进一步的拉格朗日粒子追踪研究结果表明，水体质点在随涡旋旋转的一个周期内，会在顺风侧经历增强的正Ekman浮力通量（EBF），而在另一侧经历受抑制的负EBF，并在旋转一个周期后累积净的正EBF，从而增强涡旋两侧锋面强度的不对称性。同时发现在风应力松弛阶段，局地涡度加速度和非线性平流能够显著增强亚中尺度锋生及涡旋锋面的不对称性。这种风场强迫与涡旋旋转周期同频的“类共振”机制新发现，可能是增强海洋涡旋海域锋面不对称性的一类重要物理机制。该研究由国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目共同资助完成。相关论文信息：Boyan Wu, Zhiyou Jing* (2026). Wind Variability at Synoptic-to-Planetary Frequency Enhances Front Asymmetry of Mesoscale Eddy. Journal of Physical Oceanography., 56, 1197-1213, https://doi.org/10.1175/JPO-D-25-0203.1.原文链接：https://doi.org/10.1175/JPO-D-25-0203.1图1 定常风与非定常风强迫的涡旋锋面演变过程图2 风应力增强与风应力松弛引起的涡旋锋面响应示意图

2026-05-13

亚热带生态所李德军团队揭示树种多样性抑制土壤激发效应及微生物功能调控机制

土壤有机碳稳定性是陆地生态系统碳汇可持续性的核心，新鲜碳输入引发的激发效应可加速原有土壤碳分解，是决定土壤碳保持或流失的关键过程。土壤有机碳稳定性是陆地生态系统碳汇可持续性的核心，新鲜碳输入引发的激发效应可加速原有土壤碳分解，是决定土壤碳保持或流失的关键过程。基于自然的气候解决方案多强调提升植物多样性以增加碳输入，但多样性究竟是加剧激发效应造成碳流失，还是抑制激发效应增强碳稳定性，一直是全球碳循环模型的重大未知。尤其在亚热带森林生态系统，树种多样性如何调控微生物代谢、功能基因与群落网络，进而改变土壤激发效应强度，尚缺乏系统的机制解析。近日，中国科学院亚热带农业生态研究所李德军团队在该领域取得重要进展：研究首次在亚热带喀斯特森林证实，树种多样性可显著抑制土壤有机碳激发效应，并阐明了以 “缓解微生物能量限制—功能类群转型—基因表达重构” 为核心的协同调控新机制，为生物多样性提升与森林碳汇增汇协同提供了关键理论支撑。研究依托广西木论国家级自然保护区45个森林样地构建的树种多样性梯度，运用13C 同位素标记培养、宏基因组测序、微生物网络分析与结构方程模型（SEM）等技术体系，系统解析激发效应的驱动格局与调控路径。结果显示，随着树种多样性升高，土壤激发效应呈显著线性下降，由强正激发逐步转为弱激发甚至负激发；在严格控制环境因子、林分结构与菌根类型后，该关系依然稳健，证实树种多样性是抑制激发效应的独立核心因子。从激发效应视角完善了生物多样性调控土壤碳稳定性的理论框架，明确提升树种多样性能够在增加碳输入的同时“锁住”土壤老碳、减少碳损失。研究结果强调，森林碳汇评估与地球系统模型必须纳入树种多样性与微生物功能策略参数，为我国亚热带与喀斯特区域生态恢复、人工林近自然改造与碳中和路径优化提供了重要科学依据。该成果以Tree Species Diversity Suppresses Soil Carbon Priming Effects in a Subtropical Forest为题发表于国际生态学期刊Ecology Letters。第一作者为段鹏鹏副研究员，李德军研究员为通讯作者；研究得到国家自然科学基金等项目资助。论文链接树种多样性抑制土壤激发效应的概念框架

2026-05-18

广州健康院合作揭示染色质重塑复合物ncBAF动态识别染色质的新机制

近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）联合中山大学、广州医科大学等单位，在Nucleic Acids Research在线发表题为“Structural basis for BCL7B-mediated ncBAF-nucleosome engagement”的研究论文。该研究结合冷冻电镜结构解析、交联质谱及生化功能实验，解析了ncBAF与核小体结合过程中的动态结构变化，揭示了BCL7B介导ncBAF识别核小体的关键机制，并提出了区别于经典cBAF/PBAF复合物的新型染色质结合模式。染色质重塑复合物通过调控核小体位置和DNA可及性，参与基因表达的开启与关闭，在胚胎发育、细胞命运维持及肿瘤发生发展中发挥核心作用。其中，SWI/SNF家族是哺乳动物中最重要的ATP依赖型染色质重塑复合物之一，其编码基因在超过20%的人类肿瘤中发生突变，被认为是当前肿瘤表观遗传研究的重要热点。根据亚基组成不同，哺乳动物SWI/SNF复合物主要分为cBAF、PBAF和ncBAF三类亚型。近年来，研究人员已逐步解析cBAF和PBAF与核小体相互作用的结构基础，但ncBAF如何识别染色质并介导核小体重塑，长期缺乏直接结构证据，造成理解不同SWI/SNF亚型复合物功能差异的重要障碍。近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）联合中山大学、广州医科大学等单位，在Nucleic Acids Research在线发表题为“Structural basis for BCL7B-mediated ncBAF-nucleosome engagement”的研究论文。该研究结合冷冻电镜结构解析、交联质谱及生化功能实验，解析了ncBAF与核小体结合过程中的动态结构变化，揭示了BCL7B介导ncBAF识别核小体的关键机制，并提出了区别于经典cBAF/PBAF复合物的新型染色质结合模式。研究人员解析了ncBAF在无核苷酸状态以及ATP类似物结合状态下与核小体形成的复合物结构。发现当结合 ATP 能量分子后，ncBAF 内部的 ARP 模块会发生大幅度形态扭转，这一形态变化由核心蛋白 BRG1 带动，同时 ARP 模块和核小体的结合方式也会跟着改变，说明 ncBAF 是靠结构形态切换来完成染色质重塑工作的。其中BCL7B 蛋白起到了关键的 “分子桥梁” 作用，这说明 BCL7B 不只是组装复合物，还直接参与识别和调控染色质。另外，和同家族的 cBAF、PBAF 相比，ncBAF 缺少关键蛋白SMARCB1，导致它的基础结构更灵活。它没有采用同类蛋白经典的 “夹住” 核小体的模式，而是依靠 BCL7B 搭建的连接来结合、调控染色质，也揭开了 SWI/SNF 家族不同亚型识别染色质的方式存在本质差异。研究团队进一步解析了包含BCL7B的ARP模块结构，明确了 BCL7B 嵌入复合物的分子原理。同时发现模块里的肌动蛋白既能结合、水解 ATP，结构还能适配细胞核内肌动蛋白丝的组装，为染色质重塑和细胞核内骨架网络的协同作用，提供了新的结构证据。综上，该研究系统揭示了ncBAF复合物动态识别核小体的结构基础，阐明了BCL7B在连接ARP模块与核小体中的核心作用，并提出了区别于经典BAF复合物的新型染色质结合机制。相关成果深化了对SWI/SNF家族功能分化及染色质重塑机制的理解，也为相关肿瘤发生机制研究及靶向SWI/SNF复合物的药物开发提供了新的理论基础。广州健康院何俊研究员为论文主要通讯作者。广州健康院助理研究员孙发辉为论文第一作者。该研究获得国家自然科学基金、中国博士后基金和广东省基础与应用基础研究基金支持。论文链接图 BCL7B蛋白介导ncBAF动态结合核小体及ARP模块具备ATP水解活性的示意图

2026-05-16

广州健康院合作发现Procr骨髓血管内皮影响造血干细胞和骨髓移植

2026年5月8日，中国医学科学院血液学研究所和中国科学院广州生物医药与健康研究院组成的联合团队在国际顶级血液学期刊Blood发表题为Procr+ endothelial progenitor cells govern hematopoiesis through fine-tuning mesenchymal stem cell niche signals的论文，明确了Procr⁺内皮细胞作为骨髓核心微环境调控者的作用，深化了对造血调控机制的理解，也为靶向骨髓血管微环境研发促进骨髓移植效率的新策略提供了重要的依据。2026年5月8日，中国医学科学院血液学研究所和中国科学院广州生物医药与健康研究院组成的联合团队在国际顶级血液学期刊Blood发表题为Procr+ endothelial progenitor cells govern hematopoiesis through fine-tuning mesenchymal stem cell niche signals的论文，明确了Procr⁺内皮细胞作为骨髓核心微环境调控者的作用，深化了对造血调控机制的理解，也为靶向骨髓血管微环境研发促进骨髓移植效率的新策略提供了重要的依据。造血干细胞能够分化为几乎所有类型的成熟血液细胞，造血干细胞移植（骨髓移植）已广泛用于临床白血病的治疗。在成年哺乳动物生理稳态下，造血干细胞主要长期定植于骨髓中。骨髓内的血管内皮细胞、间充质干细胞及神经等共同构成骨髓造血微环境，形成复杂的信号网络，调控造血干细胞的维持、增殖和迁移。项目团队前期发表在Cell Stem Cell和Nature Communications的研究表明，骨髓血管内皮细胞中存在Apln+和Caveolin-1+特异性亚群，在移植后参与骨髓血管再生和造血重建。但骨髓中是否存在其它功能性骨髓血管内皮亚群，目前尚不清楚。此次研究发现骨髓内存在一群具有祖细胞特性的Procr+内皮细胞新亚群，该亚群在辐照移植后大量扩增，是驱动移植后骨髓血管再生的关键。在内皮细胞中敲除Procr会严重损害骨髓血管的完整性及其正常功能，同时干扰间充质干细胞向成脂和成骨的谱系分化，最终导致造血功能受损，具体表现为造血干细胞自我更新能力下降及髓系偏好性分化。机制研究表明，Procr不仅是干细胞标志物，还在细胞通讯中作为功能性信号受体发挥双重作用：Procr通过结合HSPA8，促进Foxc2核转运，增强骨髓内皮细胞中Dll4表达，从而维持间充质干细胞与内皮细胞相互作用所需的Dll4-Notch3信号轴。中国医学科学院血液学研究所程辉研究员、程涛院长，Toshio Suda研究员，以及广州健康院陈奇研究员是这项工作的共同通讯作者。这项工作得到广州健康院自主部署项目的支持。论文链接论文模式图

2026-05-16