科研进展--中国科学院广州分院

广州地化所雒恺等-JGR：玄武岩风化过程中的Mg同位素分馏：估算风化通量和CO2消耗的指标

大陆硅酸盐岩的风化作用是长时间尺度上调节全球碳循环平衡和维持地球宜居性的关键机制，其不仅控制着地表的物质循环和元素迁移，也影响着大陆风化输出通量的变化。尽管大陆风化通量的重要性已被广泛认可，但含钙镁硅酸盐岩风化输出的物质通量的准确量化和大气CO2消耗对气候变量的反馈仍然未受到有效限制。近年来，非传统稳定同位素地球化学在大陆风化研究中得到了广泛应用，为示踪风化作用机制和地表物质迁移转化提供了新视角。其中，Mg同位素在示踪大陆风化作用方面优势显著，风化过程中原生矿物溶解、次生矿物形成、黏土矿物的吸附与解吸附过程以及生物作用均会导致Mg同位素分馏，使得Mg同位素在不同相态的物质中具有不同的地球化学行为。然而，硅酸盐岩风化过程中Mg同位素分馏机制及影响因素仍存在争议。针对上述科学问题，中国科学院广州地球化学研究所博士生雒恺，在马金龙正高级工程师和韦刚健研究员的指导下，联合华盛顿大学滕方振教授，选取海南岛北部的玄武岩风化剖面作为研究对象，开展了矿物学、元素和Mg同位素组成研究。取得了以下主要进展：（1）风化产物的τMg,Ti值为-34.1% ~ -95.7%，δ26Mg值为-0.25‰ ~ 0.43‰，Mg同位素组成在剖面中自下而上呈现出先增加后减小的趋势，且大部分风化产物的δ26Mg值高于母岩值（图1）。（2）含镁原生矿物分解释放出可迁移的Mg，但该过程对Mg同位素分馏似乎没有明显影响。蒙脱石形成和分解过程影响了风化产物中Mg的亏损，这一过程可能影响Mg同位素分馏。高岭石是风化剖面中Mg同位素分馏的主导因素，不同pH条件下高岭石结构的变化对26Mg表现出明显的倾向性（图2）。（3）基于风化剖面尺度，创新性地提出估算风化通量和CO2消耗的新方法，计算得到玄武岩化学风化过程中的Mg元素通量（MgFlux）为2.45 ~ 5.85 mol/cm2/Myr，Mg同位素通量（δ26MgFlux）为-0.44 ~ -0.04 ‰/mol/cm2/Myr（图3）。该研究进一步估算了研究区内玄武岩风化消耗的大气CO2通量，并将这一结果推广至全球范围。结果显示，全球玄武岩风化消耗的CO2通量为2.3 × 1012 mol/yr（图4）。我们的研究为大陆硅酸盐岩化学风化过程中元素与同位素行为及其风化输出通量的定量化研究提供了技术手段，也明确了玄武岩风化在全球碳循环平衡中的关键作用。图1 玄武岩风化剖面中MgO含量、Mg同位素组成、τMg,Ti值、CIA值、WIP值和pH值随深度的变化图2 玄武岩风化剖面中δ26Mg值与（a）τMg,Ti值和（d）pH值之间的关系；高岭石/蒙脱石与（b）τMg,Ti值和（c）δ26Mg值之间的关系图3 τMg,Ti值与（a）MgFlux和（b）δ26MgFlux的关系，CIA值与（c）MgFlux和（d）δ26MgFlux的关系图4 （a）玄武岩风化剖面中CIA值与FCO2的关系；（b）华南地区玄武岩风化剖面的FCO2统计图相关研究成果近期发表于国际地学期刊《Journal of Geophysical Research: Earth Surface》。该项研究受到国家重点研发计划和广东省基础与应用基础研究重大项目等项目的联合资助。论文信息：Luo,K.（雒恺）,Ma,J.-L.（马金龙）,Teng,F.-Z.（滕方振）,Wei,G.-J.（韦刚健）,Zhu,G.-H.（朱冠虹）,Zeng,T.（曾提）,& Wang,Z.-B.（王志兵） (2025). Magnesium isotope fractionation during basalt weathering: An index of weathering fluxes and CO2 consumption. Journal of Geophysical Research: Earth Surface, 130, e2024JF007774. https://doi.org/10.1029/2024JF007774 论文链接：https://agupubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1029/2024JF007774

2025-01-16

广州地化所李奇维，王强等-GCA：轻Fe同位素制约高硅花岗岩的三阶段演化过程

随着科技的进步、能源转型和产业升级，稀有金属（如钨、锡、铌、钽、锂等）在高科技产业中的应用日益广泛，尤其在新能源汽车和航空航天等领域。然而，稀有金属资源的分布极为有限，许多关键矿产资源集中在少数国家或地区，寻找这些矿床并加大战略储备已成为全球各国的紧迫任务。稀有金属矿床通常与高分异（高硅）花岗岩密切伴生，因此，深入研究后者的成因对于该类矿床勘探具有重要意义。由于演化程度高，高硅花岗岩记录了岩浆体系向岩浆-热液体系的转换，有关高硅岩浆的分异机制、流体出溶过程及其与熔体的相互作用等问题，仍存在许多未解之谜。近日，中国科学院广州地球化学研究所王强研究员团队联合中国科学院地球化学研究所赵军红研究员等，针对上述科学问题，对冈底斯弧古新世正嘎高硅花岗岩进行了详细的岩相学和Fe同位素分析，发现这些岩石普遍发育矿物交代结构（图1）。不同于高硅花岗岩具有重Fe同位素的传统观点，正嘎高硅花岗岩具有明显轻的Fe同位素组成，且Fe同位素随岩浆分异呈波浪状变化趋势（图2），说明高硅花岗岩的形成受控于三阶段过程（即黑云母与磁铁矿分离结晶、流体出溶、流体－熔体相互作用）。尽管流体出溶使高硅花岗岩的Fe同位素变重，但随后的流体－熔体反应使高硅花岗岩的Fe同位素降低，使之具有与原始岩浆相似的轻Fe同位素组成（图3）。图1 正嘎高硅花岗岩的BSE和CL图图2 正嘎高硅花岗岩的Zr/Hf、Mg同位素与Fe同位素图解图3 酸性岩浆房中Fe同位素的三阶段演化模式图该研究识别出高硅花岗岩的轻Fe同位素特点，与流体作用密切相关。这一发现为Fe同位素示踪高硅花岗岩成因，特别是流体的形成与演化提供了新的视角。相关成果在线发表于地球科学领域著名期刊《Geochimica et Cosmochimica Acta》，本研究受国家自然科学基金创新群体项目和第二次青藏科考等项目的联合资助。论文信息：Li, Q.W., Wang, Q.*, Ma, L., Kerr, A.C., Fan, J.J., Zhao, J.H., Gu, H.O., Wang, W. and Su, Z.K., 2025. Light iron isotopes in high-silica granites record fluid evolution in magmatic-hydrothermal systems. Geochimica et Cosmochimica Acta, in press, DOI: 10.1016/j.gca.2024.12.034.论文链接：https://doi.org/10.1016/j.gca.2024.12.034

2025-01-16

华南植物园在由microRNA介导的香蕉冷胁迫响应级联调控方面获新进展

防控冷害一直是水果保鲜产业的技术难题，而解析冷害发生及调控机制是采后生物学的前沿科学问题。香蕉是世界上产量和贸易量最大的水果，作为热带亚热带作物，香蕉对低温十分敏感，极易发生冷害。主要症状为果皮褐变、果肉硬化、严重时果实将无法正常后熟，导致失去商品价值，造成巨大的经济损失。MicroRNA (miRNA) 是一类长度为20-24个核苷酸的非编码单链小分子RNA，调控转录后的基因沉默，在植物生长发育和逆境响应中发挥关键作用。去年，两位美国科学家因首次发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用而获得诺贝尔生理学或医学奖。中国科学院华南植物园果蔬保鲜技术研发与利用团队前期研究发现，低温胁迫下miR528通过调控多酚氧化酶PPO的表达引发采后香蕉果皮的活性氧失衡和果皮褐变，而在香蕉果皮中瞬时过表达miR528延缓了冷害发生（图1）。进一步研究发现，香蕉基因组中大多数MaSPL受冷胁迫抑制，其中MaSPL4/5/25/42/44能够结合MIR528的启动子并激活其表达，且其中MaSPL4/5/42/44同时又是miR156c的靶基因。随后通过瞬时转化结合多重实验明确了miR156c-MaSPL4在香蕉冷胁迫响应中的功能（图2）。再利用DAP-seq和RNA-seq联合分析鉴定并初步验证了数个与冷胁迫表型相关的MaSPL4靶基因。基于此，提出了一个参与香蕉冷胁迫响应的级联工作模型，即在冷胁迫下，香蕉果皮中miR156c显著上调，而其靶基因MaSPL4显著下调，进而抑制受其转录调控的miR528积累，造成miR528的靶基因MaPPO显著上调，引发活性氧大量累积。同时，MaSPL4还可能通过干扰果皮中长链脂肪酸与角质合成来影响其结构的稳定性，最终导致香蕉果皮的冷害表型（图3）。该研究揭示了相对独立于CBF/DREB1 (C-repeat binding factor/dehydration responsive element binding 1) 经典信号通路外的一条新的冷应激途径，丰富了香蕉冷害的分子机制，同时为培育抗冷香蕉品种提供了靶标分子。相关研究结果已近期发表在园艺学高水平期刊Molecular Horticulture（《分子园艺》）上。华南植物园孔祥锦博士为论文第一作者，朱虹副研究员和屈红霞研究员为共同通讯作者。蒋跃明研究员、段学武研究员、云泽副研究员、单幼霞博士和硕士生彭宽等参与相关研究。同时，英国东安格利亚大学Tamas Dalmay教授参与合作研究。该项研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中国科学院国际访问学者等项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1186/s43897-024-00115-1图1. 瞬时过表达miR528延缓香蕉果皮冷害发生图2. 香蕉冷胁迫响应中miR156c-MaSPL4模块的功能验证图3. 参与香蕉冷胁迫响应的miR156c-SPL4-miR528-PPO级联工作模型

2025-01-15

国家重点研发计划项目“牛羊营养代谢平衡与甲烷减排技术” 2024年度总结暨2025年度计划会在南京农业大学召开

1月10日至13日，由中国科学院亚热带农业生态研究所王敏研究员主持的十四五国家重点研发计划项目牛羊营养代谢平衡与甲烷减排技术2024年度总结会暨2025年度计划会在南京农业大学顺利召开。1月10日至13日，由中国科学院亚热带农业生态研究所王敏研究员主持的“十四五”国家重点研发计划项目“牛羊营养代谢平衡与甲烷减排技术”2024年度总结会暨2025年度计划会在南京农业大学顺利召开。项目管理部门和会议承办单位领导、专家组和项目组成员等70余人参加了会议。中国农村技术开发中心农业科技处专员杨甜、张志飞和蒋立，项目跟踪专家西北农林科技大学姚军虎教授和浙江大学刘建新教授，项目咨询专家亚热带生态所印遇龙院士和谭支良研究员、四川农业大学陈代文教授、中国农业科学院北京畜牧兽医研究所王加启研究员、南京农业大学朱伟云教授、兰州大学侯扶江教授出席了本次会议。项目负责人王敏研究员首先对标对表考核指标详细介绍了项目的完成情况和取得的成果，并规划了2025年需要完成的重点工作。课题负责人浙江大学王佳堃教授、亚热带生态所王敏研究员、南京农业大学成艳芬教授、中国农业大学曹志军教授和吉林农业大学甄玉国教授分别针对各课题内容进行了详细汇报。项目跟踪与咨询专家一致对项目和课题的整体实施情况表示满意和认可，认为这是一支年轻、优秀、可靠的团队，项目开展一年来总体进展快、成果多、亮点足，同时也提出了指导性建议。中国农村技术开发中心农业科技处杨甜专员指出，项目取得了非常显著的成效，成果入选2024年度标志性成果，建议项目后期加强资源统筹和产业导向，促进科技创新与产业创新融合，强化能落地见效的标志性成果凝练，产出代表“十四五”畜禽专项的成果，争取独立支撑1项至2项成果入选最终重大成果清单。项目负责人王敏研究员作总结发言，对专家组提出的宝贵意见表示衷心感谢，并将协同各课题组做好后续研究规划，进一步优化实施方案细节，总结凝练亮点成果，为携手推动项目完成既定目标打下坚实基础。参会人员合影

2025-01-14

深圳先进院 | 基于大模型的低剂量PET重建技术（IEEE TMI ）

2025年1月8日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室胡战利研究员团队开发了一种基于大模型的低剂量PET图像重建技术，在重建过程中高效提取和整合了基础模型的先验信息，使低剂量PET重建技术在精度和安全上实现了提升。2025年1月8日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室胡战利研究员团队开发了一种基于大模型的低剂量PET图像重建技术，在重建过程中高效提取和整合了基础模型的先验信息，使低剂量PET重建技术在精度和安全上实现了提升。研究成果以“Prompt-Agent-Driven Integration of Foundation Model Priors for Low-Count PET Reconstruction”为题发表在医学成像领域TOP期刊IEEE Transactions on Medical Imaging上。提出方法创新性的利用大模型技术来辅助低剂量PET图像重建，为低剂量PET成像技术提供了全新思路。正电子发射断层成像（PET）作为当今核医学尖端技术的代表，主要用于肿瘤、心脑血管等重大疾病的早期诊断和治疗。低剂量成像是PET技术的发展趋势，旨在降低辐射剂量的同时保持图像质量。目前，低剂量PET图像重建通常利用配对的CT或MR图像作为解剖先验信息。先验信息的引入有效提升了传统低剂量PET成像方法的性能，但也导致了辐射增加或扫描时间延长、以及数据处理复杂度提高等问题。近年来，随着人工智能技术的快速发展，大模型逐渐成为人工智能领域中最为重要的发展方向之一。大模型相较于传统人工智能模型更具优势，其通过大规模的预训练获取了丰富的跨模态和高层次先验知识，具有更强的泛化能力，能够动态适配不同的下游任务。其中，医学大模型因其在预训练阶段接触了大量的CT/MR数据，能够提取这些数据的核心特征并具有卓越的泛化能力。因此，利用大模型作为先验信息的替代来源，有望摆脱当前低剂量PET图像重建对配对CT/MR数据的依赖，可以有效减少辐射暴露、缩短扫描时间并优化成像流程。此外，相较于传统的深度学习技术，大模型可以提供更加鲁棒和丰富的先验特征，有望提高PET图像重建效果和网络模型的泛化性。研究团队通过融合医学图像基础模型的深层先验知识，优化了低剂量PET图像重建流程。医学视觉大模型经过大量CT/MR数据的预训练，掌握了CT/MR的本质特征，团队利用这些特征替代了传统的CT/MR先验数据，通过代理机器人框架动态提取医学图像大模型的先验信息，从而降低了辐射风险、缩短了扫描时间并简化了重建流程。实验结果表明，该技术无需依赖配对的标准CT/MR扫描数据，即可实现高质量的PET图像重建，并超越了现有CT/MR配对数据重建算法的效果。提出方法不仅有效保留了图像细节、显著抑制了噪声，同时在精度和一致性上与“金标准”高度契合。此外，得益于基础模型的优异泛化性，提出方法在Zero-short等场景上也具有良好的表现。胡战利研究员为论文通讯作者，博士后谢行雨和客座研究生赵文杰为论文共同第一作者。该研究得到了国自然数学天元重点专项、国家重点研发计划重大科学仪器设备研发重点专项、国家重点研发计划战略性科技创新合作重点专项等项目的资助。图1：提出方法的总体技术路线图图2：提出方法与现有配对CT/MR解剖先验方法的对比

2025-01-13

深圳先进院科学家提出膳食评估新方法，刷新传统研究理念

北京时间1月13日18时，由中国科学院外籍院士、中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医药所能量代谢与生殖研究中心首席科学家John Roger Speakman团队联合英国阿伯丁大学等78个国内外高校、科研机构在《自然—食品》上发表最新研究成果，他们采用了全新的能量消耗水平估计方法，通过比较能量需求与膳食摄入量的差别，来反映人口膳食营养调查数据中的误报情况。营养流行病学是研究人群中饮食、营养状况与疾病发生、发展关系的科学。其研究范畴广泛，不仅关注普通人群的营养状况与疾病的关系，还涉及亚临床有潜在发病可能的人群。通过流行病学调查，可以揭示饮食与疾病之间的关系，为制定营养政策和饮食建议提供科学依据。文章上线截图传统的营养流行病学研究方法，主要依赖于一系列膳食评估方法，包括食物频率问卷、24小时膳食回顾访谈和食物日记等，这些方法都在不同程度上依赖于调查对象自身对膳食摄入情况的回忆和记录，获取的数据极不准确，导致相关营养流行病研究结果难以具备说服力。然而，目前在学术界尚未有更好的替代方案。北京时间1月13日18时，由中国科学院外籍院士、中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医药所能量代谢与生殖研究中心首席科学家John Roger Speakman团队联合英国阿伯丁大学等78个国内外高校、科研机构在《自然—食品》上发表最新研究成果，他们采用了全新的能量消耗水平估计方法，通过比较能量需求与膳食摄入量的差别，来反映人口膳食营养调查数据中的误报情况。深圳先进院医药所能量代谢与生殖研究中心高级工程师牛超群为共同第一作者；其他作者还包括深圳先进院医药所能量代谢与生殖研究中心副研究员胡素梅、张雪映；Speakman院士为主要通讯作者。该研究成果对现有的基于营养流行病学（人口膳食调查）的研究结果提出了质疑，有望刷新营养学研究领域的许多重要理念。在该研究中，国际团队采用了“双标水”技术，该技术基于稳定同位素示踪原理，能够直接检测自由生活人体的能量需求。研究团队共收集了来自不同国家的6497例双标水数据，并利用经典统计学结合机器学习的方法，基于其中的5899例数据构建了基于体质学数据预测人体需求的模型。根据该模型，只需收集人体的身高、体重、性别、年龄、所处位置的海拔高度等简单易得的数据，即可精确预测人体的能量需求，为评估食物摄入记录的真实性提供了一种更客观的方式。为了验证该方法的有效性，研究人员将该模型应用于NHANES（美国国家健康和营养检查调查）和NDNS（英国国家膳食和营养调查）数据库。他们发现来自英美两国的国家膳食调查的食物摄入量数据中，有超过一半的数据为误报。其中，NHANES数据库中有48%和NDNS数据库中有54%的膳食摄入水平调查结果都严重低于实际值。此前，人类营养流行病学家虽然也承认，传统的营养流行病学研究方法可能确实严重低估了人类的总能量摄入水平，但仍忽视了食物成分与能量摄入之间的误差对调查结果的影响。但是该研究结果指出，当自我报告的膳食摄入发生误报时，研究对象似乎会有选择的遗漏了某些特定类型的食物。这一发现引发了对未来营养科学发展的深思，论文的主要通讯作者Speakman指出，“该研究提出的模型指出了目前大量营养流行病学调查数据需要被重新审视或丢弃，这对传统的营养流行病学研究者来说是难以接受的。然而，继续发表和使用大量错误的数据，对营养学发展来说并非明智之举。在我看来，基于原有缺陷的研究方法建立并被广泛接受的营养学理念未来有望被改写。”审稿人对该成果评价道，“该论文是营养学领域最重要的论文之一，因为我们需要认识到用自我报告来衡量能量摄入水平的巨大缺陷。而该文作者提出了一种非常实用的解决方案。”

2025-01-13

深圳先进院 | 自噬驱动的细胞膜蛋白靶向降解技术（Nature Chemical Biology）

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种新的药物研发策略，巧妙地利用了细胞自身的降解机制，实现对特定蛋白质的选择性清除。这一技术在解决传统药物难以触及的“不可成药靶点”问题上，展现了巨大潜力和前景。靶向蛋白降解未配对的括号或引号！Targeted Protein Degradation,TPD）作为一种新的药物研发策略，巧妙地利用了细胞自身的降解机制，实现对特定蛋白质的选择性清除。这一技术在解决传统药物难以触及的“不可成药靶点”问题上，展现了巨大潜力和前景。位于细胞表面的细胞膜蛋白，广泛参与细胞识别、物质运输、信号转导等生命活动，是重要的药物研发靶点。近年来，针对细胞膜蛋白，涌现出了以LYTAC和AbTAC为代表的一系列靶向降解技术。这些技术的基本原理是构建双功能分子，实现靶蛋白与细胞膜表面溶酶体穿梭受体或E3连接酶之间的物理绑定，并借助这些受体或酶的生物学活性，促进靶蛋白内吞至溶酶体降解。然而，它们的降解效率和适用范围受限于这些第三方溶酶体穿梭受体或E3连接酶的活性和表达，而且强行“绑架”这些功能受体有可能导致潜在副作用。因此，开发一种不依赖第三方受体的细胞膜蛋白靶向降解技术至关重要。文章上线截图1月9日，由中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）医药所纳米医疗技术研究中心李红昌研究员、房丽晶研究员、蔡林涛研究员和邵喜明副研究员组成的学科交叉团队，在国际知名期刊Nature Chemical Biology上以“Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation”为题发表最新研究成果。在这项研究中，他们成功开发出一种全新的基于自噬机制的细胞膜蛋白靶向降解技术——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。该技术通过将细胞自噬诱导分子与细胞膜蛋白靶点抗体进行共价偶联，实现了在不依赖额外细胞表面蛋白的情况下，精确触发靶点蛋白通过自噬-溶酶体路径降解。这一成果为以细胞膜蛋白为靶点的药物研发提供了一种新的广谱适用策略。这项创新技术的灵感来源于，自然界中病原体感染和细胞膜损伤后细胞自主启动自噬进行清除的现象。研究团队在筛选自噬诱导分子过程中发现，有一种广泛应用于基因及药物递送的材料——聚乙烯亚胺（Polyethyleneimine，PEI），能够高效诱导类似的细胞自噬。基于此发现，团队利用点击化学方法将PEI与能够特异性识别目标膜蛋白的抗体共价连接，成功构建出一种既能精准定位又能有效激活自噬机制的AUTAB分子，从而实现了对细胞膜蛋白的靶向降解。图1. AUTAB分子的构建原理和作用模式图。以肿瘤免疫治疗靶点PD-L1为例，团队首先构建了一种AUTAB分子进行原理验证。深入研究表明，AUTAB通过抗体元件与靶点蛋白特异结合后，利用PEI元件造成靶点区域膜结构微损伤，从而激活LC3C介导的自噬途径，将靶点递送至溶酶体降解。进一步的生化结果也显示，无论是通过溶酶体抑制剂抑制溶酶体功能，还是敲除自噬关键蛋白阻断自噬发生，均能显著干扰AUTAB的靶向降解活性，证实了AUTAB确实通过自噬-溶酶体路径实现靶点降解。图2. AUTAB技术的靶向蛋白自噬降解机制。(a) AUTAB诱导LC3C介导的自噬。(b) 溶酶体抑制剂Bafilomycin抑制AUTAB诱导的靶蛋白降解。(c) 敲除自噬关键蛋白ATG5抑制AUTAB诱导的靶蛋白降解。在降解效率方面，由于细胞自噬本身就是一种将物质高效定向递送溶酶体机制，因此AUTAB分子仅需极低浓度（纳摩尔）即可实现对靶蛋白的降解。更重要的是，团队验证了AUTAB技术的广谱适用性：不仅在多种细胞类型中都可降解靶蛋白，而且针对包括膜锚定蛋白CD73在内的各种膜蛋白均能实现高效靶向降解。图3. AUTAB技术的广谱适用性。(a) 不同类型细胞膜蛋白的模式图。(b) AUTAB诱导PD-L1降解的浓度效应。(c-e) AUTAB在不同肿瘤细胞上诱导PD-L1，EGFR以及CD73降解效果的验证。从化学机制角度，研究团队揭示了AUTAB分子中PEI携带的正电荷是诱导细胞膜蛋白降解的关键机制。利用化学修饰方法部分屏蔽PEI正电荷后，AUTAB分子降解细胞膜蛋白的效率明显下降，而使用同样带正电荷的多聚赖氨酸可以完美替代PEI用于构建AUTAB分子，这一结果从相反角度验证了AUTAB降解细胞膜蛋白的正电荷机制。图4. AUTAB技术的化学机制。 (a) 乙酰化封闭PEI正电荷。(b) 低电荷AUTAB诱导膜蛋白降解活性验证。(c) 携带正电荷的多聚赖氨酸化学结构。(d) 多聚赖氨酸构建的AUTAB分子诱导膜蛋白降解活性验证。为提升AUTAB技术的使用可及性和便利性，研究团队进一步开发了一种模块化的Nano-AUTAB系统。不同于将PEI直接与靶点抗体偶联形成AUTAB的技术路径，Nano-AUTAB系统中的PEI被共价连接在一个能够识别抗体IgG的纳米二抗上，在使用时通过搭配不同的细胞膜蛋白抗体即可实现对各种细胞膜蛋白的靶向降解，由此获得了一种通用AUTAB分子，展现出更加广泛的应用潜力。图5. 模块化的Nano-AUTAB。 (a) Nano-AUTAB模式图。(b-c) Nano-AUTAB诱导PD-L1降解活性验证。(d) Nano-AUTAB诱导Integrin α5降解活性验证。(e) Nano-AUTAB诱导标签模式膜蛋白降解活性验证。综上所述，该研究创新性地基于细胞自噬原理开发了一种细胞膜蛋白降解平台。该技术不仅降解效率高，而且具有广谱适用性和简单便捷性，未来无论在科学研究领域还是药物研发方向，都具有重要应用潜力。深圳先进院博士生程冰华、副研究员李梅青、研究助理郑纪维是该论文的共同第一作者；李红昌研究员、房丽晶研究员、蔡林涛研究员、邵喜明副研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省自然科学基金和深圳市科技计划的资助。团队专注于应用交叉学科技术，研发肿瘤等疾病的创新治疗策略，相关成果发表在Nature Chemical Biology，Nature Nanotechnology等期刊。团队长期招收化学生物学，纳米生物学和细胞生物学等相关专业的硕士/博士研究生和博士后，欢迎有志之士加入。

2025-01-13

广州健康院建立始发态豚鼠多能干细胞系

2025年1月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究组与广东省人民医院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在线发表题为“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究论文。本研究建立并表征了豚鼠始发态胚胎干细胞系（gpEpiSCs），为生物医学科学提供了新的研究资源。2025年1月9日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究组与广东省人民医院朱平教授合作在Stem Cell Reports上在线发表题为“Capture Primed Pluripotency in Guinea Pig”的研究论文。本研究建立并表征了豚鼠始发态胚胎干细胞系（gpEpiSCs），为生物医学科学提供了新的研究资源。豚鼠在生殖发育、器官结构、免疫反应等方面比小鼠更为接近人类，一直以来在疾病模拟和研究生理发育方面作为模式动物发挥了重要作用。建立豚鼠多能干细胞系有利于进一步拓展豚鼠在医学模型上的应用。在该项研究中，研究团队从豚鼠植入后胚胎中成功分离培养出始发态多能干细胞系gpEpiSCs。这些细胞系在优化后的培养基中能稳定传代并维持多能性，表达OCT4、SOX2和NANOG等关键多能性标志物，能够形成具有三个胚层细胞类型的畸胎瘤，核型稳定。在信号调控上，FGF2、ACTIVINA和WNT信号通路在维持gpEpiSCs多能性和抑制分化中起关键作用。对转录组和表观遗传组测序分析显示，gpEpiSCs在与人类和啮齿动物的始发态多能干细胞高度相似的同时也表现出独特的基因表达谱，提供了新的物种特异性多能机制见解。中国科学院广州生物医药与健康研究院助理研究员郭婧、博士后林润霞和硕士研究生刘金鹏为本论文的共同第一作者，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘晶研究员、博士后Manish Kumar及广东省人民医院朱平教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省和广州市科技计划项目、香港@InnoHK项目及广州健康院自主部署项目等项目的支持。论文链接豚鼠始发态胚胎多能干细胞系的建立和组学研究模式图

2025-01-13

广州健康院合作发现靶向DNA甲基化维持蛋白UHRF1的潜在实体瘤治疗策略

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与美国约翰霍普金斯大学合作在Nature Communications杂志发表了题为Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。该研究在对UHRF1结构域-功能研究基础上（Cancer Cell, 2019），揭示了多能性调节蛋白STELLA对UHRF1功能抑制的物种特异性与分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院与美国约翰霍普金斯大学合作在Nature Communications杂志发表了题为Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。该研究在对UHRF1结构域-功能研究基础上（Cancer Cell,2019），揭示了多能性调节蛋白STELLA对UHRF1功能抑制的物种特异性与分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。研究团队发现，与小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）对UHRF1的强抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）几乎无法阻断UHRF1与染色体结合，以及诱导UHRF1的细胞核输出。因此，hSTELLA 的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明显弱于mSTELLA。研究人员进一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守区域与UHRF1的不同结合模式，可能是介导物种间功能差异的关键因素。基于此，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）介导的mRNA递送系统，并结合体内/外功能实验证实：递送编码mSTELLA “L”型结合构象的mRNA，可显著降低肿瘤特异性DNA高甲基化，并通过“表观遗传记忆效应 (epigenetic memory effects)”实现对实体肿瘤的持久抑制，而编码hSTELLA “long α-helix”构象的mRNA则没有此活性。UHRF1的功能异常与异常谱系分化及多种恶性肿瘤的不良预后密切相关，是肿瘤治疗的重要潜在靶标。尽管UHRF1抑制剂的发现已成为制药工业界和学术界的研究热点，目前尚无有明确DNA去甲基化活性的特异性抑制剂。该研究不仅为基于mRNA的DNA去甲基化药物研发奠定基础，还为模拟mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制剂发现提供参照。广州健康院白文静博士、徐进新研究员、顾文彬博士、王丹阳博士和约翰霍普金斯大学Ying Cui为本论文共同第一作者。广州健康院孔祥谦研究员、刘劲松研究员和美国约翰霍普金斯大学Stephen Baylin教授为本论文共同通讯作者。该研究得到了广州健康院巫林平研究员和中国科学院上海药物所罗成研究员的大力帮助，以及国家自然科学基金、中国科学院和广东省人才项目、国家重点研发计划和广州健康院自主部署项目等资助。论文链接图揭示mSTELLA和hSTELLA对UHRF1功能抑制差异的分子基础，发展UHRF1靶向干预和DNA去甲基化新策略

2025-01-13

广州健康院发现肝星状细胞中同时促进肝再生和抑制肝纤维化的靶基因Lhx2

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院和海军军医大学附属东方肝胆外科医院合作在Hepatology发表了题为Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究论文。该研究揭示了肝星状细胞特异表达的转录因子Lhx2具有同时促进肝脏再生和抑制肝纤维化的功能。肝脏是人体再生能力最强的实体器官。然而，持续的慢性肝损伤会显著抑制肝脏再生能力，进而导致肝纤维化的发生。肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）作为肝脏中的主要间充质细胞，在肝再生与纤维化过程中均发挥重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同时实现促进肝再生和抑制肝纤维化的双重功能。在该项研究中，研究人员首先通过比较急性和慢性肝损伤后修复阶段的肝脏病理表型和HSC的表达谱差异，发现HSC可能是调控肝损伤后再生和纤维化的关键细胞类型。随后通过差异转录因子筛选和公共单细胞转录组数据分析，初步确定HSC中转录因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有调控肝脏再生和纤维化的双重功能。随后，我们通过RNA-seq和CUT &Tag进一步揭示Lhx2的下游分子靶标。结果显示Lhx2上调多种促再生因子表达，且抑制相关基因表达。为了在动物层面验证Lhx2的功能，该团队分别构建了CCl4诱导的小鼠急性和慢性肝损伤模型。通过注射修饰型si-RNAs，验证了敲降Lhx2会抑制急性肝损伤后肝细胞增殖和肝功能恢复。此外，还通过Lrat-cre（HSC特异性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒实现了HSC中特异性过表达Lhx2，再次验证了HSC中特异过表达Lhx2能促进急性肝损伤后肝脏的再生修复，以及抑制慢性肝损伤后纤维化的发生。在分子机制方面，研究揭示了Lhx2主要通过靶向上调HSC中HGF的表达促进肝细胞增殖，进而促进肝脏再生。另外，Lhx2通过上调SMAD6阻断HSC中的TGF-β信号通路，抑制HSC的纤维化。综上所述，该研究在分子、细胞和动物层面，较系统地揭示了HSC在肝脏再生和纤维化中的重要功能，并阐明了其特异性转录因子Lhx2调控肝脏再生和纤维化的分子机制，为肝脏疾病的治疗提供了新靶点和新思路。中国科学院广州生物医药与健康研究院的陶家旺、吴子超、梁嫣然、王炯亮和汤杪庥为论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院的王杰研究员和李尹雄研究员、海军军医大学附属东方肝胆外科医院的袁声贤副教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技计划项目等项目的支持。论文链接图1 肝星状细胞（hepatic stellate cells）在肝损伤后的再生和纤维化中发挥重要作用，但在肝星状细胞中同时调控两个过程的靶基因并不清楚。图2 LHX2在肝纤维化和再生中调控作用的示意图。通过转录组（RNA-seq）、蛋白结合的DNA位点检测技术（CUT&Tag）以及敲降和过表达功能实验，揭示了LHX2能够抑制肝星状细胞迁移、增殖和纤维生成，同时通过调控HGF的分泌促进肝细胞增殖。

2025-01-13